
<pat:PatentPublication xmlns:pat="http://www.wipo.int/standards/XMLSchema/ST96/Patent" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns:com="http://www.wipo.int/standards/XMLSchema/ST96/Common" com:st96Version="V7_0" com:documentFileName="OPENDATAST96_PT_CZ_DIFF_PV2007-408.xml" com:languageCode="cs" xsi:schemaLocation="http://www.wipo.int/standards/XMLSchema/ST96/Patent https://isdv.upv.gov.cz/doc/xsd/ST96/PatentPublication_V7_0.xsd">
 <com:IPOfficeCode>CS</com:IPOfficeCode>
 <pat:BibliographicData com:st96Version="V7_0" com:officeCode="CZ">
  <pat:PatentPublicationIdentification>
   <com:IPOfficeCode>CZ</com:IPOfficeCode>
   <pat:PublicationNumber>302424</pat:PublicationNumber>
   <com:PatentDocumentKindCode>B6</com:PatentDocumentKindCode>
   <com:PublicationDate>2011-05-11</com:PublicationDate>
  </pat:PatentPublicationIdentification>
  <pat:ApplicationIdentification>
   <com:IPOfficeCode>CZ</com:IPOfficeCode>
   <com:ApplicationNumber>
    <com:ApplicationNumberText>2007-408</com:ApplicationNumberText>
   </com:ApplicationNumber>
   <com:FilingLanguageCode>cs</com:FilingLanguageCode>
   <pat:ApplicationFilingCategory>National</pat:ApplicationFilingCategory>
   <pat:FilingDate>2007-06-13</pat:FilingDate>
  </pat:ApplicationIdentification>
  <pat:PriorityClaimBag>
   <pat:PriorityClaim com:sequenceNumber="1">
    <com:IPOfficeCode>CZ</com:IPOfficeCode>
    <pat:FilingDate>2007-06-13</pat:FilingDate>
    <pat:ApplicationFilingCategory>National</pat:ApplicationFilingCategory>
   </pat:PriorityClaim>
  </pat:PriorityClaimBag>
  <pat:PatentClassificationBag>
   <pat:CPCClassificationBag>
    <pat:MainCPC>
     <pat:CPCClassification>
      <pat:ClassificationVersionDate>20130101</pat:ClassificationVersionDate>
      <pat:CPCSection>C</pat:CPCSection>
      <pat:Class>07</pat:Class>
      <pat:Subclass>D</pat:Subclass>
      <pat:MainGroup>209</pat:MainGroup>
      <pat:Subgroup>14</pat:Subgroup>
      <com:SymbolPositionCode>F</com:SymbolPositionCode>
      <pat:CPCClassificationValueCode>I</pat:CPCClassificationValueCode>
      <pat:ActionDate>20130101</pat:ActionDate>
      <pat:GeneratingOfficeCode>EP</pat:GeneratingOfficeCode>
      <pat:CPCClassificationStatusCode>B</pat:CPCClassificationStatusCode>
      <pat:PatentClassificationDataSourceCode>H</pat:PatentClassificationDataSourceCode>
     </pat:CPCClassification>
    </pat:MainCPC>
   </pat:CPCClassificationBag>
   <pat:IPCRClassificationBag>
    <pat:IPCRClassification com:sequenceNumber="1">
     <pat:ClassificationVersionDate>20060101</pat:ClassificationVersionDate>
     <pat:PatentClassificationLevelCode>A</pat:PatentClassificationLevelCode>
     <com:SymbolPositionCode>F</com:SymbolPositionCode>
     <pat:IPCClassificationValueCode>I</pat:IPCClassificationValueCode>
     <pat:ActionDate>20081003</pat:ActionDate>
     <pat:IPCClassificationStatusCode>B</pat:IPCClassificationStatusCode>
     <pat:PatentClassificationDataSourceCode>H</pat:PatentClassificationDataSourceCode>
     <pat:GeneratingOfficeCode>CZ</pat:GeneratingOfficeCode>
     <pat:Section>C</pat:Section>
     <pat:Class>07</pat:Class>
     <pat:Subclass>D</pat:Subclass>
     <pat:MainGroup>413</pat:MainGroup>
     <pat:Subgroup>12</pat:Subgroup>
    </pat:IPCRClassification>
    <pat:IPCRClassification com:sequenceNumber="2">
     <pat:ClassificationVersionDate>20060101</pat:ClassificationVersionDate>
     <pat:PatentClassificationLevelCode>A</pat:PatentClassificationLevelCode>
     <com:SymbolPositionCode>L</com:SymbolPositionCode>
     <pat:IPCClassificationValueCode>I</pat:IPCClassificationValueCode>
     <pat:ActionDate>20110310</pat:ActionDate>
     <pat:IPCClassificationStatusCode>B</pat:IPCClassificationStatusCode>
     <pat:PatentClassificationDataSourceCode>H</pat:PatentClassificationDataSourceCode>
     <pat:GeneratingOfficeCode>CZ</pat:GeneratingOfficeCode>
     <pat:Section>C</pat:Section>
     <pat:Class>07</pat:Class>
     <pat:Subclass>D</pat:Subclass>
     <pat:MainGroup>207</pat:MainGroup>
     <pat:Subgroup>48</pat:Subgroup>
    </pat:IPCRClassification>
   </pat:IPCRClassificationBag>
  </pat:PatentClassificationBag>
  <pat:InventionTitleBag>
   <pat:InventionTitle com:languageCode="cs" pat:inventionTitleCategory="In grant publication">Způsob přípravy almotriptanu o vysoké čistotě</pat:InventionTitle>
   <pat:InventionTitle com:languageCode="en" pat:inventionTitleCategory="In grant publication">Process for preparing almotriptan of high purity </pat:InventionTitle>
  </pat:InventionTitleBag>
  <pat:ReferenceCitationBag>
   <pat:ReferenceCitation>
    <com:PatentCitation com:id="pcit0001">
     <com:PatentCitationText>(GLENMARK PHARMACEUTICALS LTD), 17.5.2007</com:PatentCitationText>
    </com:PatentCitation>
   </pat:ReferenceCitation>
   <pat:ReferenceCitation>
    <com:PatentCitation com:id="pcit0002">
     <com:PatentCitationText>(GLENMARK PHARMACEUTICALS LTD), 7.12.2006</com:PatentCitationText>
    </com:PatentCitation>
   </pat:ReferenceCitation>
  </pat:ReferenceCitationBag>
  <pat:ClaimTotalQuantity>10</pat:ClaimTotalQuantity>
  <pat:PartyBag>
   <pat:ApplicantBag>
    <pat:Applicant>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:OrganizationName>
        <com:OrganizationStandardName>Zentiva, k.s.</com:OrganizationStandardName>
       </com:OrganizationName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Praha 10, Dolní Měcholupy</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:Applicant>
   </pat:ApplicantBag>
   <pat:InventorBag>
    <pat:Inventor>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:PersonName>
        <com:PersonFullName>anonymizováno/anonymized</com:PersonFullName>
       </com:PersonName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Praha 10 - Hostivař</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:Inventor>
    <pat:Inventor>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:PersonName>
        <com:PersonFullName>anonymizováno/anonymized</com:PersonFullName>
       </com:PersonName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Praha 8 - Kobylisy</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:Inventor>
    <pat:Inventor>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:PersonName>
        <com:PersonFullName>anonymizováno/anonymized</com:PersonFullName>
       </com:PersonName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Praha 9</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:Inventor>
    <pat:Inventor>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:PersonName>
        <com:PersonFullName>anonymizováno/anonymized</com:PersonFullName>
       </com:PersonName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Květnice</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:Inventor>
    <pat:Inventor>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:PersonName>
        <com:PersonFullName>anonymizováno/anonymized</com:PersonFullName>
       </com:PersonName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Praha - Kolovraty</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:Inventor>
    <pat:Inventor>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:PersonName>
        <com:PersonFullName>anonymizováno/anonymized</com:PersonFullName>
       </com:PersonName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Praha 9</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:Inventor>
    <pat:Inventor>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:PersonName>
        <com:PersonFullName>anonymizováno/anonymized</com:PersonFullName>
       </com:PersonName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Mělník</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:Inventor>
    <pat:Inventor>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:PersonName>
        <com:PersonFullName>anonymizováno/anonymized</com:PersonFullName>
       </com:PersonName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Praha 9 - Hloubětín</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:Inventor>
   </pat:InventorBag>
   <pat:RegisteredPractitionerBag>
    <pat:RegisteredPractitioner com:sequenceNumber="1">
     <pat:RegisteredPractitionerCategory>Agent</pat:RegisteredPractitionerCategory>
     <com:Contact>
      <com:Name>
       <com:PersonName>
        <com:PersonFullName>anonymizováno/anonymized</com:PersonFullName>
       </com:PersonName>
      </com:Name>
      <com:PostalAddressBag>
       <com:PostalAddress>
        <com:PostalStructuredAddress>
         <com:CityName>Praha 2</com:CityName>
         <com:CountryCode>CZ</com:CountryCode>
        </com:PostalStructuredAddress>
       </com:PostalAddress>
      </com:PostalAddressBag>
     </com:Contact>
    </pat:RegisteredPractitioner>
   </pat:RegisteredPractitionerBag>
  </pat:PartyBag>
  <com:FilingLanguageCode>cs</com:FilingLanguageCode>
  <com:PublicationLanguageCode>cs</com:PublicationLanguageCode>
 </pat:BibliographicData>
 <pat:Description>
  <com:P com:id="p0001" com:pNumber="0001">Způsob přípravy almotriptanu o vysoké čistotě</com:P>
  <com:Heading>

Oblast techniky</com:Heading>
  <com:P com:id="p0002" com:pNumber="0002">Vynález se týká nového postupu přípravy a čištění 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidi-nylsulfonylmethyl)-lií-indolu vzorce I</com:P>
  <com:P com:id="p0003" com:pNumber="0003">
   <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-1">
    <com:Image com:id="img-1" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0001.jpg</com:FileName>
    </com:Image>
   </com:ChemicalFormulae>
  </com:P>
  <com:Heading>

známého pod generickým názvem almotriptan.</com:Heading>
  <com:Heading>

Dosavadní stav techniky</com:Heading>
  <com:P com:id="p0004" com:pNumber="0004">Almotriptan je selektivním agonistou 5-HTi
   <com:Sub>b/</com:Sub>i
   <com:Sub>D</com:Sub> receptorů a je používán při léčbě migrény. Pří-prava almotriptanu ve formě hydrochloridu je popsána v patentu EP 0 605 697 (Schéma 1).
   <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-2">
    <com:Image com:id="img-2" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0002.jpg</com:FileName>
    </com:Image>
   </com:ChemicalFormulae>
  </com:P>
  <com:P com:id="p0005" com:pNumber="0005">Odlišným způsobem je almotriptan, ve formě amorfní surové báze a následně i D,L-malátu (jablečnanu), připraven v patentu ES 2 084 560 (Schéma 2). Stejný postup je uveden i v Tetrahedron 57, 1041 až 1048, 2001.
   <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-3">
    <com:Image com:id="img-3" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0003.jpg</com:FileName>
    </com:Image>
   </com:ChemicalFormulae>
  </com:P>
  <com:P com:id="p0006" com:pNumber="0006">Meziprodukt syntézy, tj. 3-(2-aminoethyl)-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)indol, je zde z reakční směsi izolován ve formě amorfu a po rozpuštění použit do závěrečného syntetického kroku (7V-methylace).</com:P>
  <com:P com:id="p0007" com:pNumber="0007">Ve výše uvedené literatuře není uvedena ani komentována chemická čistota připraveného almotriptanu nebo jeho solí.</com:P><!-- EPO <DP n="2"> -->
  <com:P com:id="p0008" com:pNumber="0008">V patentové přihlášce WO 2007/013098 je surový almotriptan malát, připravený postupem dle Schématu 2, přečištěn převedením na sůl s kyselinou 2- nebo 4-hydroxybenzoovou, poté je uvol-něna báze almotriptanu a ta je poté převedena na D,L-malát neboli D,L-jablečnan (Schéma 3)</com:P>
  <com:P com:id="p0009" com:pNumber="0009">
   <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-4">
    <com:Image com:id="img-4" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0004.jpg</com:FileName>
    </com:Image>
   </com:ChemicalFormulae>
  </com:P>
  <com:P com:id="p0010" com:pNumber="0010">Autoři zde neuvádí žádné fyzikální údaje krystalických látek, pouze zmiňují výtěžek a HPLC čistotu. Vedle solí almotriptanu s kyselinou 2-hydroxybenzoovou a jablečnou autoři v příkladech popisují také přípravu oxalátu (šťavelanu).</com:P>
  <com:P com:id="p0011" com:pNumber="0011">Je zřejmé, že způsob čištění surového almotriptanu je velmi důležitý pro dosažení požadované kvality substance a také výtěžku.</com:P>
  <com:Heading>

Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého almotriptanu.</com:Heading>
  <com:Heading>

Podstata vynálezu</com:Heading>
  <com:P com:id="p0012" com:pNumber="0012">Vynález se týká nového způsobu přípravy a čištění látky vzorce I, tj. 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-l//-indolu,</com:P>
  <com:P com:id="p0013" com:pNumber="0013">
   <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-5">
    <com:Image com:id="img-5" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0005.jpg</com:FileName>
    </com:Image>
   </com:ChemicalFormulae>
  </com:P>
  <com:Heading>

který zahrnuje</com:Heading>
  <com:P com:id="p0014" com:pNumber="0014">(a) převedení 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu vzorce III reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou na sůl nerozpustnou nebo málo rozpustnou ve vodě, která se převede na 3-(2-aminoethyl)-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)indol vzorce VII, (b) sloučenina vzorce VII se dále bez izolace převede na roztok báze almotriptanu, který s orga-nikou nebo anorganickou kyselinou poskytne krystalickou sůl almotriptanu, <!-- EPO <DP n="3"> -->
(c) převedení soli almotriptanu na almotriptan bázi, která z roztoku vypadává v krystalickém</com:P>
  <com:Heading>

stavu,</com:Heading>
  <com:Heading>

(d) čištění báze almotriptanu její krystalizace z organického rozpouštědla.</com:Heading>
  <com:P com:id="p0015" com:pNumber="0015">
   <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-6">
    <com:Image com:id="img-6" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0006.jpg</com:FileName>
    </com:Image>
   </com:ChemicalFormulae>
  </com:P>
  <com:Heading>

Vynález se také týká přípravy polymorfních forem krystalické báze almotriptanu.</com:Heading>
  <com:Heading>

Detailní popis vynálezu</com:Heading>
  <com:P com:id="p0016" com:pNumber="0016">Ad (1) Výchozí 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin III (Schéma 4) reaguje v prvním kroku s 4-chlorbutanalem. Vzhledem k nestabilitě 4-chlorbutanalu je běžně používán derivát této látky s ochráněnou aldehydickou skupinou, např. acetal nebo adukt s NaHSC
   <com:Sub>h</com:Sub>.
  </com:P>
  <com:P com:id="p0017" com:pNumber="0017">Arylhydraziny se běžně připravují redukcí odpovídající diazoniové soli chloridem cínatým. Je známo, že takto připravené arylhydrazin hydrochloridy vykazují poměrně vysoký obsah solí cínu (viz např. J. Am. Chem. Soc. 78, 5854 až 5856, 1956). Hydrazin III připravený redukcí odpovídající diazoniové soli chloridem cínatým podle postupu uvedeného v Tetrahedron 57, 1041 až 1048, 2001 obsahuje 13 až 16 % cínu což odpovídá zhruba 16 až 22 % síranového popela. Pou-žití takto znečištěného hydrazinu hydrochloridu III pro přípravu almotriptanu není vhodné, proto-že vysoký obsah solí cínu významně zvyšuje spotřebu Na
   <com:Sub>2</com:Sub>HPC
   <com:Sub>U</com:Sub> při úpravě pH na optimální hodnotu pro konverzi hydrazinu III na indolový derivát VIL Soli cínu při vyšším pH navíc nejsou rozpustné, jemná anorganická suspenze je hůře míchatelná a je také velmi obtížně filtrovatelná.
  </com:P>
  <com:P com:id="p0018" com:pNumber="0018">Soli cínu lze ze surového hydrazinu hydrochloridu III odstranit uvolněním báze hydrazinu, jeho extrakcí do organického rozpouštědla a převedením na hydrochlorid. Tato operace je však časově i materiálově náročná.</com:P>
  <com:P com:id="p0019" com:pNumber="0019">Smícháním hydrochloridu hydrazinu III s 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonátem sodným IV ve vodě se překvapivě, a to velmi rychle a ve vysokém výtěžku vylučuje krystalická sůl, 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonát definovaný vzor<!-- EPO <DP n="4"> -->
cem V, o vysoké chemické čistotě; anorganický podíl zůstává po utvoření soli V rozpuštěný ve vodě a snadno se tedy oddělí odfiltrováním produktu. Obdobná sůl se tvoří i s jinými organický-mi kyselinami, např. s kyselinou /Moluensulfonovou nebo benzensulfonovou.</com:P>
  <com:P com:id="p0020" com:pNumber="0020">Po rozpuštění soli V v organickém rozpouštědle, např. v methanolu, a přidáním silné kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, se sůl V rozpadá, uvolňuje se 4-chlorbutanal, který spolu s hydrazinem I přechodně tvoří hydrazon VI. Po úpravě pH a několikahodinovém refluxu vzniká indolový derivát VII. V patentu ES 2 084 560, resp. v článku Tetrahedron 57, 1041 až 1048, 2001 popisují tento meziprodukt jako hnědou amorfní hmotu. Izolace je však pracná a náročná na čas i materiál (odpaření methanolu, extrakce do organického rozpouštědla a jeho následné odpa-ření). Navíc se do surového meziproduktu VII extrahuje i nezreagovaný 4-chlorbutanal, který může reagovat s meziproduktem VII, což může snižovat výtěžek almotriptanu v následujícím kroku a zároveň zvyšovat obsah nečistot.</com:P>
  <com:P com:id="p0021" com:pNumber="0021">My jsme překvapivě zjistili, že pokud se meziprodukt VII neizoluje a do ochlazení reakční směsi se současně přikape roztok formaldehydu a tetrahydroboritanu sodného, získá se surový almotriptan ve vyšším výtěžku jako lehce nažloutlé sklo. Takto získaná báze almotriptanu se snadno převede na sůl s vhodnou kyselinou, např. D,L-jablečnan nebo dobře krystalující fumarát. HPLC čistota takto připravené soli je zhruba 92 %. Rekrystalizací těchto solí již nedochází k významné-mu zvyšování chemické čistoty.</com:P>
  <com:P com:id="p0022" com:pNumber="0022">Ad (2) Uvolnění báze almotriptanu z jeho soli se provádí ve vodném prostředí účinkem vodného roztoku anorganické nebo organické báze, která je silnější než almotriptan, jako např. hydroxidy a uhličitany alkalických kovů nebo amoniak, popř. triethylamin. Báze almotriptanu se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla, které je s vodou omezeně mísitelné. Je možno použít například ethylacetát, ethylmethylketon, isobutylmethylketon, toluen nebo jejich vzájemné směsi.</com:P>
  <com:P com:id="p0023" com:pNumber="0023">Báze almotriptanu uvolněná z fumarátu překvapivě snadno krystaluje z řady organických roz-pouštědel. Detailním prozkoumáním krystalů jsme zjistili, že almotriptan báze krystaluje ve dvou krystalových modifikacích v závislosti na podmínkách krystalizace a použitém rozpouštědle (viz tabulka 1). Termodynamicky stabilnější polymorf označený A (viz RTG difraktogram na obr. 1 a DSC záznam na obr. 3) krystaluje ze stejné výchozí suroviny s vyšší čistotou než polymorf ozna-čený B (viz RTG difraktogram na obr. 2 a DSC záznam na obr. 4).

   <com:Table>
    <com:TableImage com:id="img-7" com:imageContentCategory="Undefined" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0007.jpg</com:FileName>
    </com:TableImage>
   </com:Table>
  </com:P>
  <com:P com:id="p0024" com:pNumber="0024">Tabulka 2 shrnuje charakteristické píky pro polymorfy A a B. Difrakční záznamy byly získány měřením na laboratorním RTG difraktogramu XPERT PRO MPD PANalytical v reflexním <!-- EPO <DP n="5"> -->
módu 0 - 9 s měděnou rentgenkou CuKa (^=1,5402Á, 45kV/40mA), grafitovým monochromá-torem, v rozsahu 2 až 40° 29 s krokem 0,01°29.

   <com:Table>
    <com:TableImage com:id="img-8" com:imageContentCategory="Undefined" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0008.jpg</com:FileName>
    </com:TableImage>
   </com:Table>
  </com:P>
  <com:P com:id="p0025" com:pNumber="0025">Charakteristické DSC záznamy odpovídající formě A a B jsou na obrázcích 3 a 4. DSC záznamy byly získány měřením na přístroji Perkin Elmer Pyris 1 DSC při rychlosti ohřevu 10 °C/min v proudu dusíku.</com:P>
  <com:P com:id="p0026" com:pNumber="0026">Jako vhodná rozpouštědla pro krystalizaci lze použít aromatické uhlovodíky (např. toluen), nižší ketony (např. aceton, butanon nebo isobutylmethylketon), nižší alkoholy C
   <com:Sub>1</com:Sub>-C
   <com:Sub>4</com:Sub> (např. ethanol nebo 2-propanol), estery kyseliny octové (např. methyl-, ethyl- nebo isopropylester), cyklické ethery (např. tetrahydrofuran nebo dioxan), nebo acetonitril a jejich vzájemné směsi.
  </com:P>
  <com:P com:id="p0027" com:pNumber="0027">Vyčištěná báze almotriptanu je poté převedena na farmaceuticky akceptovatelnou sůl, s výhodou D,L-malát vzorce II.
   <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-7">
    <com:Image com:id="img-9" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0009.jpg</com:FileName>
    </com:Image>
   </com:ChemicalFormulae>
  </com:P>
  <com:Heading>

Přehled obrázků na výkresech</com:Heading>
  <com:P com:id="p0028" com:pNumber="0028">Obrázek 1 představuje RTG záznam charakteristický pro krystalovou formu A almotriptanu báze.</com:P>
  <com:P com:id="p0029" com:pNumber="0029">Obrázek 2 představuje RTG záznam charakteristický pro krystalovou formu B almotriptanu báze.</com:P><!-- EPO <DP n="6"> -->
  <com:P com:id="p0030" com:pNumber="0030">Obrázek 3 představuje DSC záznam charakteristický pro krystalovou formu A almotriptanu báze.</com:P>
  <com:P com:id="p0031" com:pNumber="0031">Obrázek 4 představuje DSC záznam charakteristický pro krystalovou formu B almotriptanu báze.</com:P>
  <com:Heading>

Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.</com:Heading>
  <com:Heading>

Příklady provedení vynálezu</com:Heading>
  <com:P com:id="p0032" com:pNumber="0032">Přikladl: Příprava 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-1-sulfonátu V</com:P>
  <com:P com:id="p0033" com:pNumber="0033">K roztoku 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu III (33 g, HPLC čistota 89 %, obsah cínu 13 %, síranový popel 20 %) ve vodě (80 ml) se přidá pevný 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonát sodný IV (21 g). Po 15 min míchání za laboratorní teploty se směs zchladí na 0 °C, vyloučená sůl V se odfiltruje a promyje ledovou vodou.</com:P>
  <com:P com:id="p0034" com:pNumber="0034">Výtěžek 31 g (89 % - počítáno na čistý hydrazin III, HPLC čistota 96 %, síranový popel 4 %).</com:P>
  <com:Heading>

Příklad 2: Příprava 4-( 1 -pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin /Moluensulfonátu IX</com:Heading>
  <com:P com:id="p0035" com:pNumber="0035">K roztoku 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu III (100 g, HPLC čistota 89 %, obsah cínu 13 %, síranový popel 20 %) ve vodě (200 ml) se přidá pevná kyselina 
   <com:Sub>/</com:Sub>Moluensulfonová
  </com:P>
  <com:P com:id="p0036" com:pNumber="0036">(51 g). Po 15 min míchání za laboratorní teploty se směs zchladí na 0 °C, vyloučená sůl se odfiltruje a promyje ledovou vodou.</com:P>
  <com:P com:id="p0037" com:pNumber="0037">Výtěžek 93 g (91 % - počítáno na čistý hydrazin III, HPLC čistota 95 %, síranový popel 6 %).</com:P>
  <com:Heading>

Příklad 3: Příprava fumarátu almotriptanu VIII</com:Heading>
  <com:P com:id="p0038" com:pNumber="0038">K roztoku 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfoná-tu V (31 g) v MeOH (300 ml) se při teplotě 20 až 25 °C přikape koncentrovaná kyselina chloro-vodíková a roztok se míchá 30 min. Přídavkem roztoku Na
   <com:Sub>2</com:Sub>HP0
   <com:Sub>4</com:Sub> (30 g v 90 ml vody) se pH upraví na hodnotu 4,6 až 4,9 a směs se 4 h refluxuje. Po ochlazení se přidá karborafin a směs se zfiltruje přes křemelinu. Přídavkem 10% vodného Na
   <com:Sub>2</com:Sub>C0
   <com:Sub>3</com:Sub> (zhruba 70 ml) se upraví pH na hodnotu 7,0 až 7,5. Kreakční směsi se při teplotě 10 až 15 °C během 1 hodiny současně přikape roztok 35% vodného formaldehydu (70 ml v 70 ml methanolu) a tetrahydroboritanu sodného (10 g v 140 ml vody). Směs se míchá ještě 20 až 30 min při teplotě 10 až 15 °C. Reakční směs se okyselí přikapáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 5,0 až 5,5. Přidá se 1 g karborafinu a po 10 min se směs zfiltruje přes křemelinu. Pak se pH roztoku upraví na hodnotu 8 až 9 přídavkem 35% vodného čpavku. Pak se oddestiluje MeOH a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml). Roztok surového almotriptanu se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 2-propanolu (20 ml) a přikape se k roztoku kyseliny fumarové (4 g) v 2-propanolu (100 ml) vyhřátému na 45 až 50 °C. Směs se během 1 h zchladí na 30 °C a míchá 1 hodinu při této teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí 2-propanolem.
  </com:P>
  <com:Heading>

Výtěžek 11,5 g (38 %). HPLC čistota 91,8 , tt = 206 až 210 °C.</com:Heading>
  <com:P com:id="p0039" com:pNumber="0039">Příklad 4: Příprava fumarátu l-hydroxymethyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidi-nylsulfonylmethyl)-l//-indolu X<!-- EPO <DP n="7"> -->
   <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-8">
    <com:Image com:id="img-10" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0010.jpg</com:FileName>
    </com:Image>
   </com:ChemicalFormulae>
  </com:P>
  <com:P com:id="p0040" com:pNumber="0040">K roztoku 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfoná-tu V (31 g) v MeOH (300 ml) se při teplotě 20 až 25 °C přikape koncentrovaná kyselina chloro-vodíková a roztok se míchá 30 min. Přídavkem roztoku Na
   <com:Sub>2</com:Sub>HP0
   <com:Sub>4</com:Sub> (30 g v 90 ml vody) se pH upraví na hodnotu 4,6 až 4,9 a směs se 4 h refluxuje. Po ochlazení se přidá karborafin a směs se zfiltruje přes křemelinu. Přídavkem 10% vodného Na
   <com:Sub>2</com:Sub>C0
   <com:Sub>3</com:Sub> (zhruba 70 ml) se upraví pH na hodnotu 7,0 až 7,5. Kreakční směsi se při teplotě 10 až 15 °C během 1 hodiny současně přikape roztok 35% vodného formaldehydu (140 ml v 70 ml methanolu) a tetrahydroboritanu sodného (10 g v 140 ml vody). Směs se míchá ještě 6 hodin při teplotě 30 °C. Přidá se 1 g karborafinu a po 10 min se směs zfiltruje přes křemelinu. Pak se pH roztoku upraví na hodnotu zhruba 9 pří-davkem 10%) Na
   <com:Sub>2</com:Sub>C0
   <com:Sub>3</com:Sub>. Pak se oddestiluje MeOH a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml). Roztok surového produktu se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v (20 ml) a přikape se k roztoku kyseliny fumarové (4 g) v ethanolu (80 ml). Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem.
  </com:P>
  <com:Heading>

Výtěžek 14 g (30 %), HPLC čistota 93,4 % tt = 72 až 80 °C.</com:Heading>
  <com:P com:id="p0041" com:pNumber="0041">Rekrystalizací z methanolu se získá sůl s poměrem báze:kyselina 2:1, tt = 186 až 193 °C.</com:P>
  <com:Heading>

Příklad 5: Příprava fumarátu almotriptanu VIII</com:Heading>
  <com:P com:id="p0042" com:pNumber="0042">Fumarát l-hydroxymethyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-l//- indolu (10 g) se rozmíchá v 10%&gt; vodném Na
   <com:Sub>2</com:Sub>C0
   <com:Sub>3</com:Sub> (100 ml) a volná báze se extrahuje do ethylacetátu. Extrakt se vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu (60 ml), k roztoku se přidá 30% roztok amoniaku (20 ml) a směs se míchá 8 hodin při laboratorní teplotě. Methanol se odpaří, volná báze almotriptanu se extrahuje do ethylacetátu. Roztok produktu se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přikape se k roztoku kyseliny fumarové (2,4 g) v ethanolu (40 ml). Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Vylou-čené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem.
  </com:P>
  <com:Heading>

Výtěžek 7,4 g (80 %), HPLC čistota 91,7 % tt = 207 až 211 °C.</com:Heading>
  <com:Heading>

Příklad 6: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf A</com:Heading>
  <com:P com:id="p0043" com:pNumber="0043">Almotriptan fumarát (22 g, HPLC čistota 91,6 %) se rozmíchá ve směsi 10% vodného Na
   <com:Sub>2</com:Sub>C0
   <com:Sub>3 </com:Sub>(150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí odpařením rozpouš-tědla za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v acetonu (15 ml). Po naočkování se směs míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vychlazeným acetonem.
  </com:P>
  <com:Heading>

Výtěžek 10,5 g (66 %), HPLC čistota 99,2 %, tt = 109 až 110 °C.</com:Heading>
  <com:Heading>

Příklad 7: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf A</com:Heading>
  <com:P com:id="p0044" com:pNumber="0044">Almotriptan báze (10 g, HPLC čistota 99,2 %&gt;) se rozpustí v butanonu (20 ml) při teplotě 80 °C. Roztok se zchladí na teplotu 40 až 50 °C, naočkuje a nechá pozvolna zchladnout na teplotu 20 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vychlazeným butanonem.</com:P>
  <com:Heading>

Výtěžek 7,5 g (75 %), HPLC čistota 99,7 %, tt = 109 až 111 °C.</com:Heading><!-- EPO <DP n="8"> -->
  <com:Heading>

Příklad 8: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf B</com:Heading>
  <com:P com:id="p0045" com:pNumber="0045">Almotriptan fumarát (22 g, HPLC čistota 91,6 %) se rozmíchá ve směsi 10% vodného Na
   <com:Sub>2</com:Sub>C0
   <com:Sub>3 </com:Sub>(150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí odpařením rozpouš-tědla za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v toluenu (30 ml). Po naočkování se směs míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí toluenem.
  </com:P>
  <com:Heading>

Výtěžek 13,1 g (81 %), HPLC čistota 97,6 %, tt = 104 až 106 °C.</com:Heading>
  <com:Heading>

Příklad 9: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf A</com:Heading>
  <com:P com:id="p0046" com:pNumber="0046">Almotriptan fumarát (22 g, HPLC čistota 91,6 %) se rozmíchá ve směsi 10% vodného Na
   <com:Sub>2</com:Sub>C0
   <com:Sub>3 </com:Sub>(150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí odpařením rozpouš-tědla za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v toluenu (20 ml). Po naočkování se směs míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vychlazeným ethanolem.
  </com:P>
  <com:Heading>

Výtěžek 11,7 g (72 %), HPLC čistota 99,6 %, tt = 110 až 111 °C.</com:Heading>
  <com:Heading>

Příklad 10: Příprava D,L-malátu almotriptanu II</com:Heading>
  <com:P com:id="p0047" com:pNumber="0047">Báze almotriptanu (10 g, HPLC čistota 99,7 %) se rozpustí v MeOH (15 ml) při teplotě 40 °C a přikape se k roztoku kyseliny D,L-jablečné (4 g) v MeOH (30 ml) zahřátému na 40 °C. Směs se nechá zvolna zchladnout na 20 °C a míchá se ještě 1 hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí MeOH.</com:P>
  <com:Heading>

Výtěžek 13 g (93 %), HPLC čistota 99,9 %, tt = 169 až 171 °C.</com:Heading>
  <com:Heading>

Hodnocení chemické čistoty</com:Heading>
  <com:Heading>

Kolona: Gemini Cl8 110A (150 x 4,6 cm, 3 um)</com:Heading>
  <com:Heading>

Teplota kolony: 30 °C</com:Heading>
  <com:Heading>

Mobilní fáze: A: 0,0M fosfátový pufr (pH 10); B methanol</com:Heading>
  <com:Heading>

Eluce:</com:Heading>
  <com:P com:id="p0048" com:pNumber="0048">
   <com:Table>
    <com:TableImage com:id="img-11" com:imageContentCategory="Undefined" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
     <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
     <com:FileName>0011.jpg</com:FileName>
    </com:TableImage>
   </com:Table>
  </com:P>
  <com:P com:id="p0049" com:pNumber="0049">Průtok: 1,0 ml/min</com:P>
  <com:P com:id="p0050" com:pNumber="0050">Detekce: UV 227 nm</com:P>
  <com:P com:id="p0051" com:pNumber="0051">Detekční limit: 0,01%</com:P>
 </pat:Description>
 <pat:Claims>
  <pat:Claim com:id="c-cs-0001">
   <pat:ClaimNumber>0001</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

1. Způsob přípravy a čištění 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-1//-indolu vzorce I
    <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-9">
     <com:Image com:id="img-12" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
      <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
      <com:FileName>0012.jpg</com:FileName>
     </com:Image>
    </com:ChemicalFormulae>
    <com:Br></com:Br>

vyznačující se tím, že
    <pat:ClaimText>

(a) se připraví surová báze almotriptanu reakcí 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu nebo jeho soli s organickou nebo anorganickou kyselinou s 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonátem sodným nebo draselným na sůl vzorce V,
     <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-10">
      <com:Image com:id="img-13" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
       <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
       <com:FileName>0013.jpg</com:FileName>
      </com:Image>
     </com:ChemicalFormulae>
    </pat:ClaimText>
    <com:Br></com:Br>

přechodně vzniklá hydrazoniová sůl vzorce VI
    <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-11">
     <com:Image com:id="img-14" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
      <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
      <com:FileName>0014.jpg</com:FileName>
     </com:Image>
    </com:ChemicalFormulae>
    <com:Br></com:Br>

se převede na 3-(2-aminoethyl)-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)indol, který se bez předchozí izolace v posledním kroku methyluje působením roztoku formaldehydu a NaBEU,
    <pat:ClaimText>

(b) surová báze almotriptanu s organickou nebo anorganickou kyselinou poskytne krystalickou sůl almotriptanu,</pat:ClaimText>
    <pat:ClaimText>

(c) sůl almotriptanu se převede na almotriptan bázi, která z roztoku vypadává v krystalickém stavu,</pat:ClaimText>
    <pat:ClaimText>

(d) báze almotriptanu se čistí její krystalizací z organické rozpouštědla.</pat:ClaimText>
   </pat:ClaimText>
  </pat:Claim>
  <pat:Claim com:id="c-cs-0002">
   <pat:ClaimNumber>0002</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) surová báze almotriptanu převede působením kyseliny fumarové na sůl v organickém rozpouštědle.</pat:ClaimText>
  </pat:Claim><!-- EPO <DP n="10"> -->
  <pat:Claim com:id="c-cs-0003">
   <pat:ClaimNumber>0003</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že je rozpouštědlo zvoleno z methanolu, ethanolu, n-butanolu nebo 2-propanolu.</pat:ClaimText>
  </pat:Claim>
  <pat:Claim com:id="c-cs-0004">
   <pat:ClaimNumber>0004</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (c) na sůl almotriptanu podle nároku 1 působí vodným roztokem báze, silnější než almotriptan, načež se almotriptan báze extrahuje do organického rozpouštědla.</pat:ClaimText>
  </pat:Claim>
  <pat:Claim com:id="c-cs-0005">
   <pat:ClaimNumber>0005</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvolnění almotriptanu báze provádí působením vodného roztoku KOH, NaOH, K
    <com:Sub>2</com:Sub>CO
    <com:Sub>3</com:Sub>, Na
    <com:Sub>2</com:Sub>C0
    <com:Sub>3</com:Sub> nebo amoniaku a že se jako organické rozpouštědlo pro extrakci látky I použije ethylacetát, ethylmethylketon, isobutylmethylketon, toluen nebo jejich vzájemné směsi.
   </pat:ClaimText>
  </pat:Claim>
  <pat:Claim com:id="c-cs-0006">
   <pat:ClaimNumber>0006</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se almotriptan báze z organického rozpouštědla krystalizuje.</pat:ClaimText>
  </pat:Claim>
  <pat:Claim com:id="c-cs-0007">
   <pat:ClaimNumber>0007</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí zahuště-ním, ochlazením roztoku nebo kombinací obou procesů.</pat:ClaimText>
  </pat:Claim>
  <pat:Claim com:id="c-cs-0008">
   <pat:ClaimNumber>0008</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (d) báze almotriptanu vzorce I překrystaluje z rozpouštědla ze skupiny aromatických uhlovodíků, ketonů, alkoholů, etherů nebo esterů či nitrilu kyseliny octové.</pat:ClaimText>
  </pat:Claim>
  <pat:Claim com:id="c-cs-0009">
   <pat:ClaimNumber>0009</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se pro krystalizaci báze almotriptanu vzorce I použije jako rozpouštědlo toluen, aceton, butanon, isobutylmethylketon, acetonitril, methanol, ethanol, 2-propanol, rc-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, methyl-, ethyl- nebo isopropylester kyseliny octové.</pat:ClaimText>
  </pat:Claim>
  <pat:Claim com:id="c-cs-0010">
   <pat:ClaimNumber>0010</pat:ClaimNumber>
   <pat:ClaimText>

10. 4-( 1 -Pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-1 -hydroxybutan-1 -sulfonát definovaný vzorcem V
    <com:ChemicalFormulae com:chemicalFormulaeNumber="" com:id="chem-12">
     <com:Image com:id="img-15" com:imageContentCategory="Chemistry" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
      <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
      <com:FileName>0015.jpg</com:FileName>
     </com:Image>
    </com:ChemicalFormulae>
   </pat:ClaimText>
  </pat:Claim>
 </pat:Claims>
 <pat:Abstract com:id="abs-1" com:languageCode="cs">
  <com:P com:pNumber="1">Způsob přípravy a čištění 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-1H-indolu vzorce I, přičemž se připraví surová báze almotriptanu reakcí 4-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu nebo jeho soli s organickou nebo anorganickou kyselinou s 4-chlor-1-hydroxybutan-1-sulfonátem sodným nebo draselným na sůl vzorce V, přechodně vzniklá hydrazoniová sůl vzorce VI se převede na 3-(2-aminoethyl)-5-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)indol vzorce VII, který se bez předchozí izolace v posledním kroku methyluje působením roztoku formaldehydu a NaBH
   <com:Sub>4</com:Sub>. Surová báze almotriptanu s organickou nebo anorganickou kyselinou poskytne krystalickou sůl almotriptanu. Sůl almotriptanu se převede na almotriptan bázi, která z roztoku vypadává v krystalickém stavu. Báze almotriptanu se čistí její krystalizací z organického rozpouštědla.
  </com:P>
 </pat:Abstract>
 <pat:Abstract com:id="abs-2" com:languageCode="en">
  <com:P com:pNumber="1">In the present invention, there is disclosed a process for preparing and purification of  3-[2- (dimethylamino)ethyl]-5-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-1H-indole of the general formula I , which preparation process is characterized in that the crude almotriptan base is prepared by reaction of 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)- phenylhydrazine or a salt thereof with an organic or inorganic acid with sodium or potassium 4-chloro-1-hydroxybutane-1-sulfonate to an alkali salt of the general formula V, the temporarily generated hydrazonium salt of the general formula VI is then converted to 3-(2-aminoethyl)-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)- indole of the general formula VII , which is methylated in the last step without prior isolation by the action of a solution of formaldehyde and NaBHi4. The crude almotriptan base with an organic or inorganic acid provides almotriptan crystalline salt, which is subsequently converted to an almotriptan base, which separates from the solution in the crystalline form. The almotriptan base is then purified by crystallization thereof from an organic solvent.  </com:P>
 </pat:Abstract>
 <pat:Drawings>
  <pat:Figure>
   <pat:FigureNumber></pat:FigureNumber>
   <com:Image com:id="img-16" com:imageContentCategory="Drawing" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
    <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
    <com:FileName>0016.jpg</com:FileName>
   </com:Image>
  </pat:Figure><!-- EPO <DP n="12"> -->
  <pat:Figure>
   <pat:FigureNumber></pat:FigureNumber>
   <com:Image com:id="img-17" com:imageContentCategory="Drawing" com:orientationCategory="Landscape" com:imageWrappingStyleCategory="Square">
    <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory>
    <com:FileName>0017.jpg</com:FileName>
   </com:Image>
  </pat:Figure>
 </pat:Drawings>
</pat:PatentPublication>