<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<!DOCTYPE ep-patent-document SYSTEM "OpenDataPatent_cz.dtd">
<ep-patent-document lang="en" file="OpendataIPOCZ_PT_DIFF_PV2023-456.xml" country="CZ" doc-number="310377" kind="B6">
  <bibliographic-data country="CZ">
    <publication-reference>
      <document-id>
        <country>CZ</country>
        <doc-number>310377</doc-number>
        <kind>B6</kind>
        <date>2025-04-23</date>
      </document-id>
    </publication-reference>
    <classifications-ipcr>
      <classification-ipcr sequence="1">
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>D</subclass>
        <main-group>487</main-group>
        <subgroup>04</subgroup>
        <ipc-version-indicator>
          <date>20060101</date>
        </ipc-version-indicator>
        <classification-level>A</classification-level>
        <symbol-position>F</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20240326</date>
        </action-date>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
        <generating-office>
          <country>CZ</country>
        </generating-office>
      </classification-ipcr>
      <classification-ipcr sequence="2">
        <section>A</section>
        <class>61</class>
        <subclass>K</subclass>
        <main-group>31</main-group>
        <subgroup>519</subgroup>
        <ipc-version-indicator>
          <date>20060101</date>
        </ipc-version-indicator>
        <classification-level>A</classification-level>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20240326</date>
        </action-date>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
        <generating-office>
          <country>CZ</country>
        </generating-office>
      </classification-ipcr>
      <classification-ipcr sequence="3">
        <section>A</section>
        <class>61</class>
        <subclass>P</subclass>
        <main-group>31</main-group>
        <subgroup>06</subgroup>
        <ipc-version-indicator>
          <date>20060101</date>
        </ipc-version-indicator>
        <classification-level>A</classification-level>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20240326</date>
        </action-date>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
        <generating-office>
          <country>CZ</country>
        </generating-office>
      </classification-ipcr>
    </classifications-ipcr>
    <classifications-cpc>
      <classification-cpc sequence="1">
        <cpc-version-indicator>
          <date>20220801</date>
        </cpc-version-indicator>
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>D</subclass>
        <main-group>487</main-group>
        <subgroup>04</subgroup>
        <symbol-position>F</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20240326</date>
        </action-date>
        <generating-office>
          <country>CZ</country>
        </generating-office>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
      </classification-cpc>
      <classification-cpc sequence="2">
        <cpc-version-indicator>
          <date>20130101</date>
        </cpc-version-indicator>
        <section>A</section>
        <class>61</class>
        <subclass>K</subclass>
        <main-group>31</main-group>
        <subgroup>519</subgroup>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20240326</date>
        </action-date>
        <generating-office>
          <country>CZ</country>
        </generating-office>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
      </classification-cpc>
      <classification-cpc sequence="3">
        <cpc-version-indicator>
          <date>20180101</date>
        </cpc-version-indicator>
        <section>A</section>
        <class>61</class>
        <subclass>P</subclass>
        <main-group>31</main-group>
        <subgroup>06</subgroup>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20240326</date>
        </action-date>
        <generating-office>
          <country>CZ</country>
        </generating-office>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
      </classification-cpc>
    </classifications-cpc>
    <application-reference>
      <document-id>
        <country>CZ</country>
        <doc-number>2023-456</doc-number>
        <date>2023-11-23</date>
      </document-id>
    </application-reference>
    <language-of-filing>cs</language-of-filing>
    <language-of-publication>cs</language-of-publication>
    <priority-claims>
      <priority-claim sequence="1" kind="national">
        <country>CZ</country>
        <date>2023-11-23</date>
      </priority-claim>
    </priority-claims>
    <invention-title lang="CS">Substituovaný 5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin a jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující</invention-title>
    <invention-title lang="EN">Substituted 5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine and its use and a pharmaceutical preparation that contains it</invention-title>
    <references-cited>
      <citation>
        <patcit id="pcit0001" dnum="US2019330217A1" dnum-type="publication number">
          <document-id>
            <country>US</country>
            <doc-number>2019330217</doc-number>
            <kind>A1</kind>
            <name>(JANSSEN IRELAND SCIENCES UNLIMITED COMPANY [IE]) 2019-10-31, str. 18, 20 - sloučeniny 50 a 57; nároky</name>
          </document-id>
        </patcit>
        <category>A</category>
        <rel-claims>1-5</rel-claims>
      </citation>
      <citation>
        <nplcit id="ncit0002" num="0002">
          <article>
            <author>
              <name>Finger, Vladimir et al.</name>
            </author>
            <atl>2, 6-Disubstituted 7-(naphthalen-2-ylmethyl)-7H-purines as a new class of potent antitubercular agents inhibiting DprE1</atl>
            <serial>
              <sertitle>European Journal of Medicinal Chemistry</sertitle>
              <imprint>
                <name>Elsevier</name>
              </imprint>
              <pubdate>2023-07-03</pubdate>
              <vid>258</vid>
              <issn>0223-5234</issn>
            </serial>
            <location>
              <pp>115611</pp>
            </location>
          </article>
        </nplcit>
        <rel-passage>
          <text>Tabulka 1, 2 - sloučeniny 10, 84</text>
        </rel-passage>
        <category>A, D</category>
        <rel-claims>1-5</rel-claims>
      </citation>
      <citation>
        <patcit id="pcit0003" dnum="CZ2022262A3" dnum-type="publication number">
          <document-id>
            <country>CZ</country>
            <doc-number>2022262</doc-number>
            <kind>A3</kind>
            <name>(FAKULTNI NEMOCNICE HRADEC KRALOVE [CZ]; UNIV KARLOVA [CZ]) 2023-12-27, Tabulka 1, nároky</name>
          </document-id>
        </patcit>
        <category>A, D</category>
        <rel-claims>1-5</rel-claims>
      </citation>
    </references-cited>
  </bibliographic-data>
  <abstract lang="CS">
    <p num="1">Antituberkuloticky účinné látky na bázi 2,4,5-trisubstituovaných 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidinů obecného vzorce I, kde Y je vybráno ze skupiny CH, N; X je ze skupin CH<sub>2</sub>, CHR<sup>5</sup>, CR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>, O, S, NR<sup>5</sup>, R<sup>1</sup> a R<sup>2 </sup>jsou nezávisle H, C<sub>1-6</sub> alkyl, C<sub>1-6</sub> haloalkyl, C<sub>2-6</sub> alkenyl, C<sub>2-6</sub> alkynyl, a C<sub>3-6</sub> cykloalkyl, fenyl, aryl, přičemž uvedené substituenty mohou být dále substituovány nebo jsou R<sup>1</sup> a R<sup>2</sup> spojeny uhlovodíkovým řetězcem nebo řetězcem -CH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>ZCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- a tvoří 5, 6 či 7 členný kruh, kde Z je vybráno ze skupiny CHR<sup>7</sup>, CR<sup>7</sup>R<sup>8</sup>, O, S, NR<sup>7 </sup>a m = 0, 1, 2. R<sup>3 </sup>a R<sup>4</sup> jsou nezávisle H, Cl, F, Br, CF<sub>3</sub>, C<sub>1-6</sub> alkyl, C<sub>1-6</sub> alkyloxy a C<sub>3-6</sub> cykloalkyl, n je 0, 1 nebo 2 a R<sup>5</sup>, R<sup>6</sup>, R<sup>7</sup>, R<sup>8</sup>, R<sup>9 </sup>jsou nezávisle H, C<sub>1-6</sub> alkyl, C<sub>1-6</sub> haloalkyl, C<sub>2-6</sub> alkenyl, C<sub>2-6</sub> alkynyl, C<sub>3-6</sub> cykloalkyl, benzyl nebo fenyl. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku 2,4,5-trisubstituovaný 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin vzorce I, jakož i použití tohoto 2,4,5-trisubstituovaný 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidinu jako antituberkulotika.</p>
  </abstract>
  <abstract lang="EN">
    <p num="1">Antitubercular active ingredients based on 2,4,5-trisubstituted 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidines of general formula I, where Y is selected from a group of CH, N; X is from groups CH<sub>2</sub>, CHR<sup>5</sup>, CR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>, O, S, NR<sup>5</sup>, R<sup>1</sup> and R<sup>2</sup> are independently H, C<sub>1-6</sub> alkyl, C<sub>1-6</sub> haloalkyl, C<sub>2-6</sub> alkenyl, C<sub>2-6</sub> alkynyl, and C<sub>3-6</sub> cycloalkyl, phenyl, aryl, whereas the above-mentioned substituents can further be substituted or R1 and R2 are connected by hydrocarbon chain or by -CH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>ZCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- chain and form a 5, 6 or 7-membered ring, where Z is selected from a group of CHR<sup>7</sup>, CR<sup>7</sup>R<sup>8</sup>, O, S, NR<sup>7</sup> and m = 0, 1, 2. R<sup>3</sup> and R<sup>4</sup> are independently H, Cl, F, Br, CF<sub>3</sub>, C<sub>1-6</sub> alkyl, C<sub>1-6</sub> alkyloxy and C<sub>3-6</sub> cycloalkyl, n is 0, 1 or 2 and R<sup>5</sup>, R<sup>6</sup>, R<sup>7</sup>, R<sup>8</sup>, R<sup>9</sup> are independently H, C<sub>1-6</sub> alkyl, C<sub>1-6</sub> haloalkyl, C<sub>2-6</sub> alkenyl, C<sub>2-6</sub> alkynyl, C<sub>3-6</sub> cycloalkyl, benzyl or phenyl. These compounds can be made using simple syntheses and they are characterized by high efficiency against mycobacteria including their multi-resistant strains. The invention also deals with a pharmaceutical preparation containing an active ingredient of 2,4,5-trisubstituted 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidine of formula I, as well as the use of such 2,4,5-trisubstituted 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidine as an antitubercular medication.</p>
  </abstract>
  <abstract lang="CS">
    <p num="1">Antituberkuloticky účinné látky na bázi 2,4,5-trisubstituovaných 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidinů obecného vzorce I, kde Y je vybráno ze skupiny CH, N; X je ze skupin CH<sub>2</sub>, CHR<sup>5</sup>, CR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>, O, S, NR<sup>5</sup>, R<sup>1</sup> a R<sup>2 </sup>jsou nezávisle H, C<sub>1-6</sub> alkyl, C<sub>1-6</sub> haloalkyl, C<sub>2-6</sub> alkenyl, C<sub>2-6</sub> alkynyl, a C<sub>3-6</sub> cykloalkyl, fenyl, aryl, přičemž uvedené substituenty mohou být dále substituovány nebo jsou R<sup>1</sup> a R<sup>2</sup> spojeny uhlovodíkovým řetězcem nebo řetězcem -CH<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>ZCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- a tvoří 5, 6 či 7 členný kruh, kde Z je vybráno ze skupiny CHR<sup>7</sup>, CR<sup>7</sup>R<sup>8</sup>, O, S, NR<sup>7 </sup>a m = 0, 1, 2. R<sup>3 </sup>a R<sup>4</sup> jsou nezávisle H, Cl, F, Br, CF<sub>3</sub>, C<sub>1-6</sub> alkyl, C<sub>1-6</sub> alkyloxy a C<sub>3-6</sub> cykloalkyl, n je 0, 1 nebo 2 a R<sup>5</sup>, R<sup>6</sup>, R<sup>7</sup>, R<sup>8</sup>, R<sup>9 </sup>jsou nezávisle H, C<sub>1-6</sub> alkyl, C<sub>1-6</sub> haloalkyl, C<sub>2-6</sub> alkenyl, C<sub>2-6</sub> alkynyl, C<sub>3-6</sub> cykloalkyl, benzyl, fenyl, aryl, aryl substituovaný elektrondonorovými či elektronakceptorovými substituenty. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku 2,4,5-trisubstituovaný 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin vzorce I, jakož i použití tohoto 2,4,5-trisubstituovaný 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidinu jako antituberkulotika.</p>
  </abstract>
  <description id="desc" lang="cs">
    <p num="1">
      <b>Substituovaný</b>
      <b> </b>
      <b>5</b>
      <b>
        <i>H</i>
      </b>
      <b>-pyrrolo[3,2-</b>
      <b>
        <i>d</i>
      </b>
      <b>]pyrimidin</b>
      <b> </b>
      <b>a</b>
      <b> </b>
      <b>jeho</b>
      <b> </b>
      <b>použ</b>
      <b>ití</b>
      <b> </b>
      <b>a</b>
      <b> </b>
      <b>farmaceutický</b>
      <b> </b>
      <b>přípravek</b>
      <b> </b>
      <b>ho</b>
      <b> </b>
      <b>obsahující</b>
    </p>
    <p num="2"> </p>
    <p num="3"> </p>
    <p num="4">Oblast techniky </p>
    <p num="5"> </p>
    <p num="6">Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi 2,4,5-trisubstituovaných 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidinů, které jsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií. </p>
    <p num="7"> </p>
    <p num="8"> </p>
    <p num="9">Současný stav techniky </p>
    <p num="10"> </p>
    <p num="11">Tuberkulóza (TB) je infekční onemocnění vyvolané především mykobakterií <i>Mycobacterium</i>
      <i> </i>
      <i>tuberculosis</i>
      <i> </i>(<i>M.tb</i>
      <i>.</i>). Toto onemocnění se nejčastěji přenáší inhalací kapének, které se dostanou do plic, kde se usadí a mohou vést k rozvoji tzv. plicní (pulmonární) tuberkulózy. Ta se projevuje přetrvávajícím vykašláváním hlenu a krve, dušností a bolestí na hrudi. Mezi další příznaky patří ztráta hmotnosti, horečka a noční pocení. <i>M.tb</i>
      <i>.</i> mohou způsobovat také extrapulmonární tuberkulózu, která napadá i jiné části těla, např. lymfatické uzliny, kosti, mozek nebo srdce. Toto onemocnění se nejčastěji vyskytuje u pacientů se sníženou imunitou (např. HIV) a v případě jejího neléčení může mít stejně fatální důsledky jako plicní TB. Dále se odhaduje, že až ¼ světové populace je infikována tzv. latentní formou TB. Tito lidé neprojevují příznaky nemoci, nicméně v průběhu života může v závislosti na dalších vlivech až u 5 až 15 % z nich dojít k rozvoji aktivní formy TB. </p>
    <p num="12"> </p>
    <p num="13">Celosvětově patří TB mezi jednu z nejčastějších příčin úmrtí a z dlouhodobého hlediska nejčastější příčinou úmrtí způsobenou infekčním onemocněním (pouze v letech 2021 a 2022 byla pravděpodobně překonána onemocněním COVID-19). Zvlášť závažná je infekce při imunodeficientních stavech: u pacientů s AIDS je TB dlouhodobě nejčastější příčinou úmrtí. V roce 2021 Světová zdravotnická organizace (WHO) odhadovala vznik 10 milionu nových případů a 1,4 milionu úmrtí způsobené tímto onemocněním (WHO – Global Tuberculosis Report 2022). Většina z nových případů TB se objevuje v oblasti jihovýchodní Asie a Afriky. </p>
    <p num="14"> </p>
    <p num="15">Standardní léčba TB spočívá v podávání léčiv tzv. první řady, jedná se o kombinaci čtyř antibakteriálních látek (isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu). Tato kombinace se podává obvykle 2 měsíce, další 4 měsíce je podáván pouze isoniazid (INH) a rifampicin (RIF). Tato DOTS (z anglického directly observed therapy, short course) terapie je úspěšná zhruba u 82 % pacientů a jejími hlavními nedostatky jsou: dlouhé trvání léčby, vysoké náklady na léčbu, řada vedlejších účinků těchto antituberkulotik a sociální odloučení pacienta během léčby. Dalším problémem je, že některé kmeny TB vykazují na tato léčiva rezistenci, hlavně na nejúčinnější z nich – INH a RIF. Tato forma TB se nazývá multirezistentní TB (MDR-TB) a je nutné jí léčit kombinací dalších antituberkulotik (významné jsou především fluorochinolony a aminoglykosidy). Léčba MDR-TB trvá v závislosti na podmínkách a rozsahu rezistence 15-21 měsíců a je úspěšná u zhruba 52 % pacientů. </p>
    <p num="16"> </p>
    <p num="17">V roce 2006 byla objevena nová vzácná forma MDR-TB, která vykazovala rezistenci jak k INH a RIF, tak i k fluorochinolonům. Tato forma TB se nazývá extenzivně rezistentní TB (XDR-TB). Pacienti nakažení touto formou TB měli dříve pouze 34% šanci na uzdravení, to se změnilo v srpnu 2019, kdy byl americkou FDA schválen nový léčebný režim nazývaný BPaL, při kterém je perorálně podávaná kombinace bedachilinu, linezolidu a posledního schváleného léčiva k léčbě TB pretomanidu (obr. 1). Tento režim byl testován v rámci klinické studie Nix-TB v Jižní Africe na 107 pacientech. Po roce bylo zcela vyléčeno 95 pacientů. Velkou výhodou této léčby je, že už se nemusí žádné léčivo aplikovat intravenózně a léky jsou podávány pouze perorálně. </p>
    <p num="18"> </p>
    <p num="19">
      <img id="i0001" he="143" wi="383" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0001"/>
      <br/>
      <br/>Obr 1. Nejnovější léčiva schválená k terapii lékově rezistentních forem TB </p>
    <p num="20"> </p>
    <p num="21">Bohužel krátce po zavedení těchto léčiv do klinické praxe se objevily kmeny <i>M.tb</i>
      <i>.</i> vykazující rezistenci na tato léčiva (Kadura, S.; King, N.; Nakhoul, M.; Zhu, H.; Theron, G.; Köser, C. U.; Farhat, M. Systematic Review of Mutations Associated with Resistance to the New and Repurposed Mycobacterium Tuberculosis Drugs Bedaquiline, Clofazimine, Linezolid, Delamanid and Pretomanid. <i>J.</i>
      <i> </i>
      <i>Antimicrob</i>
      <i>.</i>
      <i> </i>
      <i>Chemother</i>
      <i>.</i>
      <b>2020</b>, <i>75</i> (8), 2031-2043. https://doi.org/10.1093/jac/dkaa136). Z výše uvedeného je patrné, že je třeba stále hledat účinné sloučeniny s antiTB aktivitou, které by ještě zefektivnily a zkrátily současnou terapii TB a zároveň byly účinné i proti latentní formě TB i proti kmenům vykazující rezistenci na nedávno schválená léčiva. </p>
    <p num="22"> </p>
    <p num="23">V patentové přihlášce (PV 2022-262 Substituovaný purin, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující) a v nedávno publikované studii (V. Finger et al. 2,6-Disubstituted 7-(naphthalen-2-ylmethyl)-7H-purines as a new class of potent antitubercular agents inhibiting DprE1, <i>Eur.</i>
      <i> </i>
      <i>J.</i>
      <i> </i>
      <i>Med.</i>
      <i> </i>
      <i>Chem</i>
      <i>.</i>
      <b>2023</b>,<i> </i>
      <i>258</i>, 115611; https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115611) jsme objevili a popsali deriváty purinu s vysokou antimykobakteriální účinností. V této studii jsme identifikovali purinový derivát <b>K1297</b> (obr. 2), který vykázal vysokou antituberkulotickou aktivitu (MIC99 (<i>M</i>.<i>tb</i>. H37Rv) = 4 µM). Provedli jsme řadu strukturních obměn, abychom objasnili vztah mezi strukturou a účinkem v této purinové sérii. Jednou ze studovaných strukturních obměn bylo i zjednodušení centrálního heterocyklu purinu na 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin. Takto připravený derivát <b>K1766</b> (obr. 2) však nevykázal žádnou antituberkulotickou aktivitu (MIC99(<i>M</i>.<i>tb</i>. H37Rv) &gt; 500 µM) a jasně tak demonstroval, že pro antiTB aktivitu této skupiny látek je stěžejní přítomnost dusíku N9 v molekule - na obr. 2 označen čárkovanou kružnicí (V. Finger <i>et</i>
      <i> </i>
      <i>al</i>. 2,6-Disubstituted 7-(naphthalen-2-ylmethyl)-7H-purines as a new class of potent antitubercular agents inhibiting DprE1, <i>Eur.</i>
      <i> </i>
      <i>J.</i>
      <i> </i>
      <i>Med.</i>
      <i> </i>
      <i>Chem</i>
      <i>.</i>
      <b>2023</b>,<i> </i>
      <i>258</i>, 115611; https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115611). </p>
    <p num="24"> </p>
    <p num="25">Z výsledků tak není zřejmé, že by substituované 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidiny mohly vykazovat antimykobakteriální účinnost a profilovat se jako potenciální antituberkulotika. </p>
    <p num="26"> </p>
    <p num="27">
      <img id="i0002" he="134" wi="369" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0002"/>
      <br/>
      <br/>Obr. 2 Námi publikované deriváty, u kterých se ukázalo, že malá změna ve struktuře vede k zcela neúčinnému derivátu. </p>
    <p num="28"> </p>
    <p num="29">Podstata vynálezu </p>
    <p num="30"> </p>
    <p num="31">Dalšími studiemi vztahů mezi strukturou a účinkem vybraných typů sloučenin bylo zjištěno, že významnou aktivitu proti <i>Mycobacterium</i>
      <i> </i>
      <i>tuberculosis</i> i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentích kmenů izolovaných z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny na bázi 2,4,5-trisubstituovaných 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidinů obecného vzorce I </p>
    <p num="32"> </p>
    <p num="33">
      <img id="i0003" he="94" wi="170" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0003"/>
      <br/>
      <br/>(I), </p>
    <p num="34"> </p>
    <p num="35">  kde Y = CH, N; </p>
    <p num="36"> </p>
    <p num="37">  X = CH2, CHR5, CR5R6, O, S, NR5; </p>
    <p num="38"> </p>
    <p num="39">  R1 a R2 jsou nezávisle H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cykloalkyl, fenyl nebo aryl, přičemž uvedené substituenty mohou být dále nezávisle substituovány skupinami OR7, NR8R9, CN, OH, NO2, OCN, SCN, SeCN, N3 a C1-3 alkoxy, nebo jsou R1 a R2 spojeny uhlovodíkovým řetězcem nebo řetězcem -CH2(CH2)mZCH2CH2- a tvoří 5, 6 či 7 členný kruh, </p>
    <p num="40"> </p>
    <p num="41">  přičemž Z je vybráno ze skupiny CHR7, CR7R8, O, S, NR7 a m = 0, 1, 2; </p>
    <p num="42"> </p>
    <p num="43">  R3 a R4 jsou nezávisle H, Cl, F, Br, CF3, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy nebo C3-6 cykloalkyl; </p>
    <p num="44"> </p>
    <p num="45">  n = 0, 1, 2; </p>
    <p num="46"> </p>
    <p num="47">  a R5, R6, R7, R8, R9 jsou nezávisle H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cykloalkyl, benzyl nebo fenyl. </p>
    <p num="48"> </p>
    <p num="49">Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedených 2,4,5-trisubstituovaných 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidinů obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum. </p>
    <p num="50"> </p>
    <p num="51">Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku 2,4,5-trisubstituovaný 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin vzorce I. </p>
    <p num="52"> </p>
    <p num="53">Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, Y, R1 až R4 a n mají výše uvedený význam, jsou dostupné běžnými postupy organické syntézy. </p>
    <p num="54"> </p>
    <p num="55">Při syntéze výchozích 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinů obecného vzorce II byly použity stejné syntetické metody alkylace jako v případě alkylace 2,6-dichlorpurinu popsané v následujících pracích: a)  Bakkestuen, A. K.; Gundersen, L.-L.; Utenova, B. T. Synthesis, Biological Activity, and SAR of Antimycobacterial 9-Aryl-, 9-Arylsulfonyl-, and 9-Benzyl-6-(2-Furyl)Purines. <i>J.</i>
      <i> </i>
      <i>Med.</i>
      <i> </i>
      <i>Chem.</i>
      <b>2005</b>, <i>48</i> (7), 2710-2723. https://doi.org/10.1021/jm0408924. b) Thomas, A.; Buccioni, M.; Dal Ben, D. <i>et</i>
      <i> </i>
      <i>al.</i>
      <i> </i>The Length and Flexibility of the 2-Substituent of 9-Ethyladenine Derivatives Modulate Affinity and Selectivity for the Human A2A Adenosine Receptor. <i>ChemMedChem</i>
      <b>2016</b>, <i>11</i> (16), 1829-1839. https://doi.org/10.1002/cmdc.201500595. c) Andrs, M.; Pospisilova, M.; Seifrtova, M.<i> </i>
      <i>et</i>
      <i> </i>
      <i>al.</i> Purin-6-One and Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidin-4-One Derivatives as Potentiating Agents of Doxorubicin Cytotoxicity. <i>Future</i>
      <i> </i>
      <i>Med.</i>
      <i> </i>
      <i>Chem.</i>
      <b>2018</b>, <i>10</i> (17), 2029-2038. https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0086; d) Murakami, K.; Shirasaka, T.; Yoshioka, H.<i> </i>
      <i>et</i>
      <i> </i>
      <i>al.</i> Escherichia Coli Mediated Biosynthesis and in Vitro Anti-HIV Activity of Lipophilic 6-Halo-2’,3’-Dideoxypurine Nucleosides. <i>J.</i>
      <i> </i>
      <i>Med.</i>
      <i> </i>
      <i>Chem.</i>
      <b>1991</b>, <i>34</i> (5), 1606-1612. https://doi.org/10.1021/jm00109a012 (schéma 1). </p>
    <p num="56"> </p>
    <p num="57">
      <img id="i0004" he="77" wi="414" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0004"/>
      <br/>
      <br/>II </p>
    <p num="58"> </p>
    <p num="59">Schéma 1. Syntéza 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinů II(DMF: <i>N</i>,<i>N</i>-dimethylformamid). </p>
    <p num="60"> </p>
    <p num="61">Výchozí 2-chlor-5-substituované-5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminy obecného vzorce III, které jsou nezbytné pro přípravu finálních látek obecného vzorce I byly připraveny z látek obecného vzorce II reakcí s příslušným aminem v acetonitrilu, dle metody popsané v následující práci: Gilson, P. R.; Tan, C.; Jarman, K. E.<i> </i>
      <i>et</i>
      <i> </i>
      <i>al.</i> Optimization of 2-Anilino 4-Amino Substituted Quinazolines into Potent Antimalarial Agents with Oral <i>in</i>
      <i> </i>
      <i>Vivo</i> Activity. <i>J.</i>
      <i> </i>
      <i>Med.</i>
      <i> </i>
      <i>Chem</i>
      <i>.</i>
      <b>2017</b>, <i>60</i> (3), 1171-1188. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01673 (Schéma 2). </p>
    <p num="62"> </p>
    <p num="63">
      <img id="i0005" he="104" wi="421" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0005"/>
      <br/>
      <br/>Schéma 2. Syntéza 2-chlor-5-substituované-5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminy III </p>
    <p num="64"> </p>
    <p num="65">Finální produkty obecného vzorce I, byly získány reakcí výchozích látek obecného vzorce III s odpovídajícím aminem v roztoku dioxanu a vody při 180 °C v mikrovlnném reaktoru. (schéma 3) </p>
    <p num="66"> </p>
    <p num="67">
      <img id="i0006" he="118" wi="410" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0006"/>
      <br/>
      <br/>Schéma 3. Syntéza finálních látek obecného vzorce I </p>
    <p num="68"> </p>
    <p num="69">Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek <i>in</i>
      <i> </i>
      <i>vitro</i> v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu <i>Mycobacteriu</i>
      <i>m</i>
      <i> </i>
      <i>tuberculosis</i> CNCTC My 331/88, sbírkovým atypickým kmenům <i>M.</i>
      <i> </i>
      <i>avium</i> CNCTC My 330/88 a <i>M.</i>
      <i> </i>
      <i>kansasii</i> CNCTC My 235/80. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost INH, běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 4. </p>
    <p num="70"> </p>
    <p num="71">Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením Praha 131, 9449/2007 a 8666/2010, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 5. Antimykobakteriální aktivity látek obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům jsou shrnuty v tabulce č. 6. </p>
    <p num="72"> </p>
    <p num="73">Předmětné látky navíc neovlivňují viabilitu standardních G- bakteriálních kmenů, ale vykazují vysokou antibakteriální aktivitu proti G+ bakteriím včetně vysoce rezistentních kmenů. </p>
    <p num="74"> </p>
    <p num="75"> </p>
    <p num="76">Příklady uskutečnění vynálezu </p>
    <p num="77"> </p>
    <p num="78">V dalším textu budou uvedeny sloučeniny obecných vzorců II-III, které jsou nutné pro přípravu finálních látek obecného vzorce I, a dále finální 2,4,5-trisubstituované 5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidiny obecného vzorce I, </p>
    <p num="79"> </p>
    <p num="80">
      <img id="i0007" he="105" wi="188" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0007"/>
      <br/>
      <br/>(I), </p>
    <p num="81"> </p>
    <p num="82">kde symboly X, Y, R1, R2, R3, R4 a n mají výše uvedený význam. </p>
    <p num="83"> </p>
    <p num="84">Příprava 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin <b>IIa</b>
    </p>
    <p num="85"> </p>
    <p num="86">
      <img id="i0008" he="85" wi="135" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0008"/>
      <br/>
      <br/>IIa </p>
    <p num="87"> </p>
    <p num="88">Sloučenina 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin <b>II</b>
      <b>a</b>
      <b> </b>se připravuje dle schématu 1. Suspenze 2,4-dichlor-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin (1 g; 5,29 mmol), K2CO3 (0,88 g, 6,35 mmol) v 10 ml DMF byla míchaná při pokojové teplotě. Po 30 minutách byl přidán do reakční směsi 2-(brommethyl)naftalen (5,82 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Do reakční směsi bylo nalito 100 ml destilované vody a suspenze byla extrahovaná 3× 50 ml dichlormethanu (DCM). Organická fáze byla posléze vysušena síranem sodným, zfiltrovaná a rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové rotační odparce (RVO). Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie, kdy mobilní fází byl petrolether a EtOAc v poměru 1:1. Takto bylo připraveno 1,49 g (86 %) bílé krystalické látky <b>IIa</b>. Teplota tání 109 až 111 °C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,89 – 7,82 (m, 2H), 7,78 – 7,73 (m, 1H), 7,59 (d, <i>J</i> = 3,2 Hz, 1H), 7,52 – 7,49 (m, 2H), 7,44 (bs, 1H), 7,23 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,74 (d, <i>J</i> = 3,2, 0,6 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154,39, 150,54, 143,01, 138,79, 133,62, 133,22, 132,95, 129,14, 127,80, 127,73, 126,73, 126,55, 125,60, 124,09, 123,08, 102,96, 52,43 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 328,04019 (vypočteno pro: [C17H12Cl2N3]+ 328,0403). </p>
    <p num="89"> </p>
    <p num="90">Výchozí látky 2,4-dichlor-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin a 2-(brommethyl)naftalen jsou komerčně dostupné. </p>
    <p num="91"> </p>
    <p num="92">Příprava 2,4-dichlor-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin <b>IIb</b>
    </p>
    <p num="93"> </p>
    <p num="94">
      <img id="i0009" he="82" wi="157" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0009"/>
      <br/>
      <br/>IIb </p>
    <p num="95"> </p>
    <p num="96">Sloučenina 2,4-dichlor-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin <b>IIb</b>
      <b> </b>se připravuje dle schématu 1. Suspenze 2,4-dichlor-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin (1,26 g; 5,29 mmol), K2CO3 (0,88 g, 6,35 mmol) v 10 ml DMF byla míchaná při pokojové teplotě. Po 30 minutách byl přidán do reakční směsi 2-(brommethyl)-6-fluornaftalen (2,5 g; 5,82 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Do reakční směsi bylo nalito 100 ml destilované vody a suspenze byla extrahovaná 3× 50 ml DCM. Organická fáze byla posléze vysušena síranem sodným, zfiltrovaná a rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové rotační odparce Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie, kdy mobilní fází byl petrolether a EtOAc v poměru 1:1. Takto bylo připraveno 1,55 g (88 %) bílé krystalické látky <b>IIb</b>. Teplota tání 106 až 108 °C. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, <i>J</i> = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, <i>J</i> = 9,1, 5,5 Hz, 1H), 7,61 (d, <i>J</i> = 3,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, <i>J</i> = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (dd, <i>J</i> = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,28 – 7,26 (m, 1H), 6,76 (d, <i>J</i> = 3,2 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 161,16 (d, 1<i>J</i>C-F = 247,4 Hz), 154,63, 150,84, 143,23, 138,96, 133,95 (d, 3<i>J</i>C-F = 9,4 Hz), 133,83, 133,27 (d, 4<i>J</i>C-F = 2,5 Hz), 130,45 (d, 3<i>J</i>C-F = 8,7 Hz), 128,70 (d, 4<i>J</i>C-F = 5,5 Hz), 125,73, 125,35, 123,27, 117,38 (d, 2<i>J</i>C-F = 25,3 Hz), 111,12 (d, 2<i>J</i>C-F = 20,4 Hz), 103,27, 52,48 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 346,03012 (vypočteno pro: [C17H11N3Cl2F]+ 346,0309). </p>
    <p num="97"> </p>
    <p num="98">Výchozí 2,4-dichlor-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin je komerčně dostupný. Výchozí 2-(brommethyl)-6-fluornaftalen byl připraven podle procedury popsané v patentu: Bravo, Y.; Chen, A. C.-Y.; Ding, J.; Gomez, R.; Lam, H.; Nagamizo, J. F.; Oballa, R. M.; Powell, D. A.; Sheng, T. Bicyclic Carboxamides and Methods of Use Thereof. US2019315712A1, October 17, 2019. </p>
    <p num="99"> </p>
    <p num="100">Příprava 2-[(2,4-dichlor-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-5-yl)methyl]chinolin<b> </b>
      <b>IIc</b>
    </p>
    <p num="101"> </p>
    <p num="102">
      <img id="i0010" he="95" wi="144" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0010"/>
      <br/>
      <br/>IIc </p>
    <p num="103"> </p>
    <p num="104">Sloučenina <b>IIc</b>
      <b> </b>2-[(2,4-dichlor-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-5-yl)methyl]chinolin se připravuje podle schématu 1. Suspenze 2,4-dichlor-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin (1,26 g; 5,29 mmol), K2CO3 (0,88 g, 6,35 mmol) v 10 ml DMF byla míchaná při pokojové teplotě. Po 30 minutách byl přidán do reakční směsi 2-(Brommethyl)chinolin (1,28 g; 5,82 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Do reakční směsi bylo nalito 100 ml destilované vody a suspenze byla extrahovaná 3× 50 ml DCM. Organická fáze byla posléze vysušena síranem sodným, zfiltrovaná a rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové rotační odparce Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie, kdy mobilní fází byl petrolether a EtOAc v poměru 1:1. Takto bylo připraveno 1,43 g (84 %) bílé krystalické látky <b>IIc</b>. Teplota tání 104 až 106 °C. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, <i>J</i> = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (dt, <i>J</i> = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, <i>J</i> = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,74 – 7,69 (m, 2H), 7,58 – 7,50 (m, 1H), 6,99 (d, <i>J</i> = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, <i>J</i> = 3,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 155,93, 154,68, 150,72, 147,91, 143,11, 139,70, 137,86, 130,36, 129,32, 127,80, 127,51, 127,11, 123,38, 118,19, 103,28, 54,42 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 329,0357 (vypočteno pro: C16H11N4Cl2 [329,0355]+). </p>
    <p num="105"> </p>
    <p num="106">Výchozí látky 2,4-dichlor-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin a 2-(brommethyl)chinolin jsou komerčně dostupné. </p>
    <p num="107"> </p>
    <p num="108">Příprava 2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>I</b>
      <b>II</b>
      <b>a</b>
    </p>
    <p num="109"> </p>
    <p num="110">
      <img id="i0011" he="88" wi="149" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0011"/>
      <br/>
      <br/>IIIa </p>
    <p num="111"> </p>
    <p num="112">Sloučenina 2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>III</b>
      <b>a</b> se připravuje podle schématu 2. K roztoku 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu<b> </b>
      <b>IIa</b> (0,42 mmol) v 15 ml CH3CN bylo přilito 15 ml vodného roztoku amoniaku (25%) a reakční směs byla míchána 2 dny při pokojové teplotě. Po dvou dnech bylo přilito k roztoku dalších 15 ml vodného roztoku amoniaku (25%) a reakční směs byla míchána další tři dny. Po pěti dnech byla reakční směs odpařena do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:EtOH, 95:5). Takto bylo připraveno 47 mg (39 %) bílé krystalické látky <b>III</b>
      <b>a</b>. Teplota tání 142 až 144 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-<i>d</i>6) δ 7,88 – 7,84 (m, 2H), 7,80 – 7,77 (m, 1H), 7,75 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 7,52 – 7,45 (m, 3H), 7,17 (dd, <i>J</i> = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,42 (d, <i>J</i> = 3,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-<i>d</i>6) δ 151,83, 151,26, 151,12, 136,16, 135,44, 132,80, 132,33, 128,43, 127,74, 127,65, 126,54, 126,19, 124,72, 124,57, 112,73, 101,23, 51,42 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 309,0890 (vypočteno pro: [C17H14N4Cl]+ 309,0902). </p>
    <p num="113"> </p>
    <p num="114">Příprava 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐amin <b>III</b>
      <b>b</b>
    </p>
    <p num="115"> </p>
    <p num="116">
      <img id="i0012" he="86" wi="148" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0012"/>
      <br/>
      <br/>IIIb </p>
    <p num="117"> </p>
    <p num="118">Sloučenina 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐amin <b>III</b>
      <b>b</b> se připravuje dle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1 ml MeNH2 (40% roztok ve vodě) v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 40 °C 4 hodiny (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze chloroform-methanol, 9:1). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril, k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 15 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Takto bylo připraveno 0,112 g (83 %) bílé krystalické látky<b> </b>
      <b>I</b>
      <b>II</b>
      <b>b</b>. </p>
    <p num="119"> </p>
    <p num="120">Teplota tání 174 až 177 °C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,91 – 7,83 (m, 2H), 7,77 – 7,74 (m, 1H), 7,56 – 7,49 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,51 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,80 (d, <i>J</i> = 4,5 Hz, 1H), 2,79 (d, <i>J</i> = 4,8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 152,54, 151,56, 150,90, 133,90, 133,57, 133,38, 133,16, 129,82, 127,87, 127,86, 127,07, 126,84, 124,68, 123,12, 114,03, 102,20, 53,21, 28,08 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 323,10608 (vypočteno pro: [C18H16N4Cl]+ 323,1058). </p>
    <p num="121"> </p>
    <p num="122">Příprava 2-chlor-<i>N,N</i>-dimethyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>III</b>
      <b>c</b>
    </p>
    <p num="123"> </p>
    <p num="124">
      <img id="i0013" he="91" wi="148" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0013"/>
      <br/>
      <br/>IIIc </p>
    <p num="125"> </p>
    <p num="126">Sloučenina 2-chlor-<i>N,N</i>-dimethyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>III</b>
      <b>c</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1,5 ml Me2NH (40% vodný roztok) v 15 ml CH3CN byl míchán 5 hodin při teplotě 45 °C (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze chloroform-methanol, 20:1). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody. Směs byla následně extrahována 3× 20 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze DCM: MeOH, 20:1). Takto bylo připraveno 0,073 g (52 %) bílé krystalické látky<b> </b>
      <b>III</b>
      <b>c</b>. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,85 – 7,81 (m, 1H), 7,81 – 7,76 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,52 – 7,48 (m, 2H), 7,31 (d, <i>J</i> = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,60 (d, <i>J</i> = 3,2 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,06 (s, 6H) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156,54, 153,65, 151,49, 135,46, 134,58, 133,33, 132,97, 129,14, 127,95, 127,89, 126,80, 126,56, 125,95, 124,60, 117,95, 104,31, 51,99, 41,87 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 337,12152 (vypočteno pro: [C19H18N4Cl]+ 337,1215). </p>
    <p num="127"> </p>
    <p num="128">Příprava 2-chlor-<i>N</i>-ethyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu <b>III</b>
      <b>d</b>
    </p>
    <p num="129"> </p>
    <p num="130">
      <img id="i0014" he="85" wi="139" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0014"/>
      <br/>
      <br/>IIId </p>
    <p num="131"> </p>
    <p num="132">Sloučenina 2-chlor-<i>N</i>-ethyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>III</b>
      <b>d</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1,5 ml EtNH2 (70% vodný roztok) v 15 ml CH3CN byl míchán 5 hodin při teplotě 45 °C (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze chloroform-methanol, 20:1). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze DCM: MeOH, 20:1). Takto bylo připraveno 0,11 g (76 %) bílé krystalické látky <b>III</b>
      <b>d</b>. Teplota tání 176 až 178 °C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,85 – 7,80 (m, 2H), 7,73 – 7,70 (m, 1H), 7,52 – 7,47 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, <i>J</i> = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,70 (t, <i>J</i> = 5,0 Hz, 1H), 3,18 (qd, <i>J</i> = 7,3, 5,0 Hz, 2H), 0,70 (t, <i>J</i> = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 152,72, 151,18, 151,02, 134,18, 133,86, 133,48, 133,32, 130,06, 128,01, 127,93, 127,30, 127,04, 125,05, 123,28, 113,94, 102,19, 53,58, 35,94, 14,13 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 337,12018 (vypočteno pro: [C19H18N4Cl]+ 337,1215). </p>
    <p num="133"> </p>
    <p num="134">Příprava 2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-<i>N</i>-propyl-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu<b> </b>
      <b>III</b>
      <b>e</b>
    </p>
    <p num="135"> </p>
    <p num="136">
      <img id="i0015" he="88" wi="132" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0015"/>
      <br/>
      <br/>IIIe </p>
    <p num="137"> </p>
    <p num="138">Sloučenina 2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-<i>N</i>-propyl-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>III</b>
      <b>e</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1 ml <i>n</i>-PrNH2 v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,11 g (79 %) bílé krystalické látky <b>III</b>
      <b>e</b>. Teplota tání 189 až 191 °C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, <i>J</i> = 8,5 Hz, 1H), 7,88 – 7,85 (m, 1H), 7,78 – 7,74 (m, 1H), 7,56 – 7,52 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,54 (d, <i>J</i> = 3,0 Hz, 1H), 5,59 (d, <i>J</i> = 1,1 Hz, 2H), 4,68 (t, <i>J</i> = 5,1 Hz, 1H), 3,25 – 3,17 (m, 2H), 1,13 (h, <i>J</i> = 7,4 Hz, 2H), 0,50 (t, <i>J</i> = 7,4 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 152,61, 151,06, 151,03, 134,04, 133,77, 133,40, 133,22, 130,00, 127,90, 127,82, 127,20, 126,94, 124,79, 123,06, 113,80, 102,09, 53,45, 42,65, 22,04, 10,98 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 353,13596 (vypočteno pro: C20H20N4Cl [351,1371]+). </p>
    <p num="139"> </p>
    <p num="140">Příprava 2-chlor-N-cyklopropyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amin <b>IIIf</b>
    </p>
    <p num="141"> </p>
    <p num="142">
      <img id="i0016" he="88" wi="145" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0016"/>
      <br/>
      <br/>IIIf </p>
    <p num="143"> </p>
    <p num="144">Sloučenina 2-chlor-<i>N</i>-cyklopropyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>IIIf</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1 ml cyklopropylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,125 g (84 %) bílé krystalické látky <b>IIIf</b>. Teplota tání 187 až 189 °C. 1H NMR (600 MHz, DMSO-<i>d</i>6) δ 7,89 – 7,87 (m, 2H), 7,85 (d, <i>J</i> = 8,6 Hz, 1H), 7,82 – 7,79 (m, 1H), 7,78 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 7,53 – 7,48 (m, 3H), 7,09 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, <i>J</i> = 2,7 Hz, 1H), 6,45 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 2,80 (tq, <i>J</i> = 6,9, 3,7 Hz, 1H), 0,66 – 0,58 (m, 2H), 0,20 – 0,16 (m, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, DMSO-<i>d</i>6) δ 151,67, 151,11, 150,64, 135,82, 135,28, 132,65, 132,24, 128,41, 127,57, 127,52, 126,52, 126,14, 124,90, 124,34, 113,40, 101,05, 51,66, 23,67, 6,42 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 349,11612 (vypočteno pro: C20H18N4Cl [349,1215]+). </p>
    <p num="145"> </p>
    <p num="146">Příprava <i>N</i>-Butyl-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIg</b>
    </p>
    <p num="147"> </p>
    <p num="148">
      <img id="i0017" he="94" wi="160" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0017"/>
      <br/>
      <br/>IIIg </p>
    <p num="149"> </p>
    <p num="150">Sloučenina <i>N</i>-butyl-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>I</b>
      <b>IIg</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1,5 ml <i>n</i>-BuNH2 v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,15 g (87 %) bílé krystalické látky <b>IIIg</b>. Teplota tání 177 až 179 °C. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, <i>J</i> = 8,5 Hz, 1H), 7,87 – 7,83 (m, 1H), 7,77 – 7,72 (m, 1H), 7,54 – 7,51 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,27 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,52 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,63 (t, <i>J</i> = 5,1 Hz, 1H), 3,26 – 3,17 (m, 2H), 1,07 – 0,98 (m, 2H), 0,81 – 0,72 (m, 2H), 0,52 (t, <i>J</i> = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 152,79, 151,21, 151,18, 134,16, 133,86, 133,57, 133,38, 130,10, 128,01, 127,95, 127,32, 127,04, 124,88, 123,13, 113,97, 102,24, 53,56, 40,70, 31,02, 19,71, 13,54 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 365,14661 (vypočteno pro: C21H22N4Cl [365,1528]+). </p>
    <p num="151"> </p>
    <p num="152">Příprava 2-chlor-<i>N</i>-cyklobutyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIh</b>
    </p>
    <p num="153"> </p>
    <p num="154">
      <img id="i0018" he="102" wi="158" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0018"/>
      <br/>
      <br/>IIIh </p>
    <p num="155"> </p>
    <p num="156">Sloučenina 2-chlor-<i>N</i>-cyklobutyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>IIIh</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1 ml cyklobutylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,136 g (79 %) bíle krystalické látky <b>IIIh</b>. Teplota tání 145 až 147 °C. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, <i>J</i> = 8,3 Hz, 1H), 7,89 – 7,85 (m, 1H), 7,80 – 7,76 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,55 – 7,52 (m, 2H), 7,29 (d, <i>J</i> = 3,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, <i>J</i> = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,51 (d, <i>J</i> = 3,0 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,86 (d, <i>J</i> = 7,5 Hz, 1H), 4,43 – 4,34 (m, 1H), 2,14 – 2,04 (m, 2H), 1,52 – 1,41 (m, 1H), 1,32 – 1,23 (m, 1H), 1,15 – 1,05 (m, 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 152,79, 151,56, 150,09, 134,29, 134,04, 133,52, 133,39, 130,22, 128,05, 127,89, 127,44, 127,15, 125,28, 123,36, 113,85, 102,21, 53,74, 45,69, 311,2, 14,90 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 363,13696 (vypočteno pro: C21H20N4Cl [363,1371]+). </p>
    <p num="157"> </p>
    <p num="158">Příprava <i>N</i>-benzyl-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIi</b>
    </p>
    <p num="159"> </p>
    <p num="160">
      <img id="i0019" he="117" wi="140" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0019"/>
      <br/>
      <br/>IIIi </p>
    <p num="161"> </p>
    <p num="162">Sloučenina <i>N</i>-benzyl-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIi</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,607 mmol) a 0,5 ml benzylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C. Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,137 g (82 %) bíle krystalické látky <b>IIIi</b>. Teplota tání 168 až 170 °C. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,83 – 7,80 (m, 1H), 7,74 (d, <i>J</i> = 8,5 Hz, 1H), 7,60 – 7,58 (m, 1H), 7,55 – 7,48 (m, 2H), 7,31 – 7,28 (m, 2H), 7,09 (tt, <i>J</i> = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,95 – 6,89 (m, 2H), 6,70 – 6,66 (m, 2H), 6,55 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 5,54 – 5,50 (m, 2H), 4,92 (t, <i>J</i> = 5,0 Hz, 1H), 4,40 (d, <i>J</i> = 5,0 Hz, 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 152,67, 151,49, 150,62, 137,33, 134,08, 133,88, 133,45, 133,29, 130,02, 128,50, 128,12, 127,94, 127,69, 127,47, 127,10, 126,92, 124,74, 122,94, 113,85, 102,26, 53,49, 45,33 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 399,13550 (vypočteno pro: C24H20N4Cl [399,1371]+). </p>
    <p num="163"> </p>
    <p num="164">Příprava <i>N</i>
      <i>1</i>-(2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)-<i>N</i>2,<i>N</i>2-dimethylethan-1,2-diamin <b>IIIj</b>
    </p>
    <p num="165"> </p>
    <p num="166">
      <img id="i0020" he="108" wi="134" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0020"/>
      <br/>
      <br/>IIIj </p>
    <p num="167"> </p>
    <p num="168">Sloučenina <i>N</i>
      <i>1</i>-(2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)-<i>N</i>2,<i>N</i>2-dimethylethan-1,2-diamin <b>IIIj</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,303 mmol) a 1 ml 1,1-dimethylethylenediaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 80:20). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 80:20). Takto bylo připraveno 0,071 g (62 %) žluté olejovité látky <b>IIIj</b>. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,85 – 7,79 (m, 2H), 7,72 – 7,68 (m, 1H), 7,51 – 7,42 (m, 2H), 7,34 (d, <i>J</i> = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, <i>J</i> = 3,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, <i>J</i> = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,53 (d, <i>J</i> = 3,0 Hz, 1H), 5,78 (t, <i>J</i> = 4,2 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,36 – 3,29 (m, 2H), 2,23 (t, <i>J</i> = 5,8 Hz, 2H), 1,85 (s, 6H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 152,72, 151,10, 150,89, 134,24, 133,57, 133,52, 133,20, 129,21, 128,03, 127,85, 126,86, 126,63, 124,46, 123,30, 113,97, 102,31, 56,82, 53,28, 44,59, 38,10 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 380,16367 (vypočteno pro: C21H23N5Cl [380,1636]+). </p>
    <p num="169"> </p>
    <p num="170">Příprava<i> </i>
      <i>N</i>
      <i>1</i>-[2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl]-<i>N</i>3,<i>N</i>3-dimethylpropan-1,3-diamin <b>IIIk</b>
    </p>
    <p num="171"> </p>
    <p num="172">
      <img id="i0021" he="124" wi="140" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0021"/>
      <br/>
      <br/>IIIk </p>
    <p num="173"> </p>
    <p num="174">Sloučenina <i>N</i>
      <i>1</i>-[2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl]-<i>N</i>3,<i>N</i>3-dimethylpropan-1,3-diamin <b>III</b>
      <b>k</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin <b>IIa</b> (0,303 mmol) a 1 ml 3-(dimethylamino)-1-propylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 80:20). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 80:20). Takto bylo připraveno 0,081 g (68 %) žluté olejovité látky <b>IIIk</b>. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,88 – 7,79 (m, 2H), 7,79 – 7,71 (m, 1H), 7,50 (m; 2H), 7,49 – 7,43 (s, 1H), 7,20 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,12 – 7,10 (m, 1H), 7,09 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 6,47 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 5,57 (s; 2H), 3,58 (m; 2H), 2,35 – 2,27 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,64 (m; 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 134,33, 133,51, 133,21, 132,82, 129,45, 128,04, 127,96, 127,02, 126,79, 125,61, 124,27, 114,22, 102,77, 59,23, 52,64, 45,44, 24,92 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 394,17972 (vypočteno pro: C22H25N5Cl [394,1793]+). </p>
    <p num="175"> </p>
    <p num="176">Příprava 2-[(-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl]-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)ethan-1-ol <b>IIIl</b>
    </p>
    <p num="177"> </p>
    <p num="178">
      <img id="i0022" he="112" wi="157" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0022"/>
      <br/>
      <br/>IIIl </p>
    <p num="179"> </p>
    <p num="180">Sloučenina 2-[(-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl]-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)ethan-1-ol <b>IIIl</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1 ml 2-aminoethanolu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 80:20). Takto bylo připraveno 0,108 g (72 %) bíle krystalické látky <b>IIIl</b>. Teplota tání 151 až 152 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-<i>d</i>6) δ 7,90 – 7,82 (m, 4H), 7,76 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 – 7,48 (m, 2H), 7,24 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,96 – 6,93 (m, 1H), 6,43 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,89 – 4,83 (m, 1H), 3,47 – 3,45 (m, 4H) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-<i>d</i>6) δ 151,08, 150,74, 150,56, 135,64, 134,98, 132,83, 132,39, 128,50, 127,82, 127,65, 126,55, 126,27, 125,41, 124,89, 112,99, 101,37, 59,16, 51,86, 42,84 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 353,1151 (vypočteno pro: C19H18N4ClO [353,1164]+). </p>
    <p num="181"> </p>
    <p num="182">Příprava 3-{[2-Chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5H-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl]amin}propan-1-ol <b>IIIm</b>
    </p>
    <p num="183">
      <img id="i0023" he="119" wi="149" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0023"/>
      <br/>
      <br/>IIIm </p>
    <p num="184"> </p>
    <p num="185">Sloučenina 3-{[2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5H-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl]amin}propan-1-ol <b>IIIm</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1 ml 3-aminopropanolu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 80:20). Takto bylo připraveno 0,099 g (65 %) žluté olejovité látky <b>IIIm</b>. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,87 – 7,80 (m, 2H), 7,75 – 7,71 (m, 1H), 7,55 – 7,48 (m, 2H), 7,44 – 7,41 (m, 1H), 7,24 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, <i>J</i> = 3,1, 1,0 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,42 – 5,31 (m, 1H), 3,47 – 3,39 (m, 2H), 3,34 – 3,28 (m, 2H), 1,37 (m, 2H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 134,12, 133,99, 133,46, 133,22, 129,79, 127,95 (d, <i>J</i> = 2,7 Hz), 127,25, 127,01, 124,98, 123,42, 113,54, 102,40, 59,68, 53,45, 38,29, 31,85 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 367,12665 (vypočteno pro: C20H20N4OCl [367,1320]+). </p>
    <p num="186"> </p>
    <p num="187">Příprava 2-chlor-<i>N</i>-(2-methoxyethyl)-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIn</b>
    </p>
    <p num="188">
      <img id="i0024" he="113" wi="141" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0024"/>
      <br/>
      <br/>IIIn </p>
    <p num="189"> </p>
    <p num="190">Sloučenina 2-chlor-<i>N</i>-(2-methoxyethyl)-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIn</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1 ml 2-methoxyethanaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,113 g (74 %) žluté olejovité látky <b>IIIn</b>. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,87 – 7,80 (m, 2H), 7,76 – 7,72 (m, 1H), 7,51 – 7,47 (m, 2H), 7,44 (d, <i>J</i> = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, <i>J</i> = 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, <i>J</i> = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,52 (d, <i>J</i> = 3,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,21 (t, <i>J</i> = 5,2 Hz, 1H), 3,48 (q, <i>J</i> = 5,1 Hz, 2H), 3,23 – 3,15 (m, 2H), 2,88 (s, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 152,55, 151,23, 133,94, 133,90, 133,53, 133,29, 129,61, 128,06, 127,91, 126,99, 126,79, 124,83, 123,29, 113,95, 70,41, 58,35, 53,41, 40,39 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 367,12598 (vypočteno pro: C20H20N4ClO [367,1320]+). </p>
    <p num="191"> </p>
    <p num="192">Příprava 4‐{2‐chlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐yl}morfolin <b>IIIo</b>
    </p>
    <p num="193"> </p>
    <p num="194">
      <img id="i0025" he="85" wi="121" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0025"/>
      <br/>
      <br/>IIIo </p>
    <p num="195"> </p>
    <p num="196">Sloučenina 4‐{2‐chlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐yl}morfolin <b>IIIo</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIa</b> (0,42 mmol, 0,14 g) a 1 ml morfolinu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc:MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,125 g (79 %) žluté krystalické látky <b>IIIo</b>. Teplota tání 168 až 170 °C. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,86 – 7,79 (m, 2H), 7,78 – 7,74 (m, 1H), 7,54 – 7,48 (m, 3H), 7,38 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,88 – 3,77 (m, 4H), 3,49 – 3,23 (m, 4H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 155,59, 154,12, 151,55, 136,15, 134,34, 133,36, 133,02, 129,30, 127,94, 127,92, 126,93, 126,67, 125,65, 124,21, 118,30, 104,34, 66,49, 51,59, 50,66 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 379,13187 (vypočteno pro: C21H20ClN4O [379,1320]+). </p>
    <p num="197"> </p>
    <p num="198">Příprava 2-chlor-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-<i>N</i>-methyl-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu<b> </b>
      <b>IIIp</b>
    </p>
    <p num="199">
      <img id="i0026" he="100" wi="177" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0026"/>
      <br/>
      <br/>IIIp </p>
    <p num="200"> </p>
    <p num="201">Sloučenina 2-chlor-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-<i>N</i>-methyl-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>IIIp</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2,4-dichlor-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIb</b> (0,42 mmol, 0,15 g) a 1,5 ml methylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,122 g (86 %) bíle krystalické látky <b>IIIp</b>. Teplota tání 150 až 152 °C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, <i>J</i> = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, <i>J</i> = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, <i>J</i> = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (td, <i>J</i> = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,28 – 7,23 (m, 2H), 6,57 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,72 (d, <i>J</i> = 5,1 Hz, 1H), 2,83 (d, <i>J</i> = 4,8 Hz, 3H) ppm.13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161,27 (d, 1<i>J</i>C-F = 248,0 Hz), 152,78, 151,70, 151,13, 134,13 (d, 3<i>J</i>C-F = 9,4 Hz), 133,73, 133,39 (d, 4<i>J</i>C-F = 2,7 Hz), 130,53, 130,53 (d, 3<i>J</i>C-F = 9,1 Hz), 129,36 (d, 4<i>J</i>C-F = 5,3 Hz), 124,77, 124,28, 117,76 (d, 2<i>J</i>C-F = 25,3 Hz), 114,13, 111,27 (d, 2<i>J</i>C-F = 20,6 Hz), 102,56, 53,23, 28,31 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 341,09576 (vypočteno pro: C18H15N4ClF [341,0964]+). </p>
    <p num="202"> </p>
    <p num="203">Příprava 2-chlor-<i>N</i>-methyl-5-(chinolin-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu <b>IIIq</b>
    </p>
    <p num="204"> </p>
    <p num="205">
      <img id="i0027" he="92" wi="153" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0027"/>
      <br/>
      <br/>IIIq </p>
    <p num="206"> </p>
    <p num="207">Sloučenina 2-chlor-<i>N</i>-methyl-5-(chinolin-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>IIIq</b> se připravuje podle schématu 2. Roztok 2-[(2,4-dichlor-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-5-yl)methyl]chinolinu <b>IIc</b>
      <b> </b>(0,42 mmol, 0,14 g) a 1,5 ml methylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,124 g (92 %) bíle krystalické látky <b>IIIq</b>. Teplota tání 154 až 156 °C.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8,60 – 8,52 (m, 1H), 8,24 (d, <i>J</i> = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, <i>J</i> = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, <i>J</i> = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,83 – 7,76 (m, 1H), 7,63 – 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, <i>J</i> = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 6,44 (d, <i>J</i> = 3,1 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,17 (d, <i>J</i> = 4,6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 156,31, 152,95, 152,55, 150,68, 147,13, 138,94, 131,93, 130,95, 128,71, 128,05, 127,94, 127,80, 120,49, 114,93, 102,79, 55,61, 28,03 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 324,10092 (vypočteno pro: C17H15ClN5 [324,1010]+). </p>
    <p num="208"> </p>
    <p num="209">Příprava<i> </i>
      <i>N</i>-butyl-2-chlor-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIr</b>
    </p>
    <p num="210">
      <img id="i0028" he="104" wi="147" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0028"/>
      <br/>
      <br/>IIIr </p>
    <p num="211"> </p>
    <p num="212">Sloučenina <i>N</i>-butyl-2-chlor-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>IIIr</b> se připravuje podle schématu 3. Roztok 2,4‐dichlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidinu <b>IIb</b>
      <b> </b>(0,42 mmol, 0,14 g) a 1 ml <i>n</i>-butylaminu v 15 ml CH3CN byl míchán při teplotě 45 °C 5 hodin (reakce byla monitorována pomocí TLC, mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Po úplném zreagování byl odpařen acetonitril a k odparku bylo nalito 10 ml destilované vody a celá reakční směs byla extrahována 3× 10 ml DCM. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na RVO. Produkt byl čištěn s využitím flash chromatografie (mobilní fáze EtOAc: MeOH, 95:5). Takto bylo připraveno 0,147 g (92 %) bíle krystalické látky <b>IIIr</b>. Teplota tání 184 až 186 °C. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, <i>J</i> = 8,3 Hz, 1H), 7,78 – 7,72 (m, 1H), 7,50 – 7,46 (m, 2H), 7,34 – 7,30 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (dd, <i>J</i> = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,52 (d, <i>J</i> = 3,2 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,61 (t, <i>J</i> = 5,2 Hz, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 1,09 – 1,01 (m, 2H), 0,86 – 0,71 (m, 2H), 0,56 (t, <i>J</i> = 7,3 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 161,22 (d, 1<i>J</i>C-F = 248,1 Hz), 152,76, 151,18, 151,08, 134,12 (d, 3<i>J</i>C-F = 9,8 Hz), 133,80, 133,54 (d, 4<i>J</i>C-F = 3,7 Hz), 130,50, 130,38 (d, 3<i>J</i>C-F = 9,4 Hz), 129,33 (d, 4<i>J</i>C-F = 6,2 Hz), 124,80, 124,19, 117,70 (d, 2<i>J</i>C-F = 26,0 Hz), 113,86, 111,16 (d, 2<i>J</i>C-F = 21,0 Hz), 102,27, 53,32, 40,63, 31,00, 19,65, 13,52 ppm. HRMS: m/z [M+H]+ 383,13806 (vypočteno pro: C21H21N4ClF [383,1433]+). </p>
    <p num="213"> </p>
    <p num="214">Příklad 1. Příprava sloučeniny <i>N</i>-methyl-2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>4</b>
    </p>
    <p num="215"> </p>
    <p num="216">
      <img id="i0029" he="104" wi="156" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0029"/>
      <br/>
    </p>
    <p num="217">Sloučenina <i>N</i>-methyl-2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>4</b> se připravuje podle schématu 3 reakcí 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminu <b>IIIb</b>
      <b> </b>s morfolinem. Do zkumavky bylo vloženo 0,14 g (0,43 mmol) 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminu<b> </b>
      <b>IIIb</b>, 1,5 ml morfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:PE 1:1). Bylo získáno 0,093 g (58 %) žluté krystalické látky <b>4</b>. </p>
    <p num="218"> </p>
    <p num="219">Výchozí 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐amin <b>IIIb</b>
      <b> </b>byl připraven známou metodou dle schématu 2. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. </p>
    <p num="220"> </p>
    <p num="221">Příklad 2. Příprava sloučeniny <i>N</i>-methyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-thiomorfolin-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>14</b>
    </p>
    <p num="222"> </p>
    <p num="223">
      <img id="i0030" he="104" wi="162" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0030"/>
      <br/>
    </p>
    <p num="224">Sloučenina <i>N</i>-methyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-thiomorfolin-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>14</b> se připravuje podle schématu 3 reakcí 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminu <b>IIIb</b>
      <b> </b>s thiomorfolinem. Do zkumavky bylo vloženo 0,14 g (0,43 mmol) 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminu<b> </b>
      <b>IIIb</b>, 1,5 ml thiomorfolinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:PE 1:1). Bylo získáno 0,111 g (68 %) bílé krystalické látky <b>14</b>. </p>
    <p num="225"> </p>
    <p num="226">Výchozí 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐amin <b>IIIb</b>
      <b> </b>byl připraven známou metodou dle schématu 2. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. </p>
    <p num="227"> </p>
    <p num="228">Příklad 3. Příprava sloučeniny <i>N</i>-methyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>15</b>
    </p>
    <p num="229"> </p>
    <p num="230">
      <img id="i0031" he="106" wi="158" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0031"/>
      <br/>
    </p>
    <p num="231">Sloučenina <i>N</i>-methyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>15</b> se připravuje podle schématu 3 reakcí 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminu <b>IIIb</b>
      <b> </b>s piperidinem. Do zkumavky bylo vloženo 0,14 g (0,43 mmol) 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminu<b> </b>
      <b>IIIb</b>, 1,5 ml piperidinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:PE 1:1). Bylo získáno 0,102 g (64 %) bílé krystalické látky <b>15</b>. </p>
    <p num="232"> </p>
    <p num="233">Výchozí 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐amin <b>IIIb</b>
      <b> </b>byl připraven známou metodou dle schématu 2. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. </p>
    <p num="234"> </p>
    <p num="235">Příklad 4. Příprava sloučeniny <i>N</i>-methyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>16</b>
    </p>
    <p num="236"> </p>
    <p num="237">
      <img id="i0032" he="99" wi="157" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0032"/>
      <br/>
    </p>
    <p num="238">Sloučenina <i>N</i>-methyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>16</b> se připravuje podle schématu 3 reakcí 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminu <b>IIIb</b>
      <b> </b>s pyrrolidinem. Do zkumavky bylo vloženo 0,14 g (0,43 mmol) 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐aminu<b> </b>
      <b>IIIb</b>, 1,5 ml piperidinu a bylo do ní přilito 5 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakce byla provedena v mikrovlnném reaktoru při 180 °C, 150 W, 300 psi a trvala 3 hodiny. Po ukončení reakce byl roztok ze zkumavky přelit do 50 ml baňky a odpařen do sucha. Produkt byl čištěn flash chromatografií (mobilní fáze EtOAc:PE 1:1). Bylo získáno 0,075 g (50 %) žluté krystalické látky <b>16</b>. </p>
    <p num="239"> </p>
    <p num="240">Výchozí 2‐chlor‐<i>N</i>‐methyl‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐amin <b>IIIb</b>
      <b> </b>byl připraven známou metodou podle schématu 2. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. </p>
    <p num="241"> </p>
    <p num="242">Dle uvedených postupů lze připravit četné další sloučeniny obecného vzorce I: </p>
    <p num="243"> </p>
    <p num="244">Sloučenina <i>N</i>-methyl-2-morfolin-5-(chinolin-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>1</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-chlor-<i>N</i>-methyl-5-(chinolin-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu <b>IIIq</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="245"> </p>
    <p num="246">Sloučenina 5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl)-<i>N</i>-methyl-2-morfolin-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>2</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-chlor-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-<i>N</i>-methyl-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidine-4-aminu <b>IIIp</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="247"> </p>
    <p num="248">Sloučenina 2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2<i>-d</i>]pyrimidin-4-amin <b>3</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIa</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="249"> </p>
    <p num="250">Sloučenina <i>N,N-</i>dimethyl-2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>5</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-chlor-<i>N,N</i>-dimethyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIc</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="251"> </p>
    <p num="252">Sloučenina N<i>-ethyl-2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5</i>H<i>-pyrrolo[3,2-</i>d<i>]pyrimidin-4-amin</i>
      <b> </b>
      <b>6</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-chlor-<i>N</i>-ethyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu <b>IIId</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="253"> </p>
    <p num="254">Sloučenina N-<i>propyl-2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5</i>H<i>-pyrrolo[3,2-</i>d<i>]pyrimidin-4-amin</i>
      <b> </b>
      <b>7</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-<i>N</i>-propyl-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu <b>IIIe</b>
      <b> </b>reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="255"> </p>
    <p num="256">Sloučenina N<i>-cyklopropyl-2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5</i>H<i>-pyrrolo[3,2-</i>d<i>]pyrimidin-4-amin</i>
      <b> </b>
      <b>8</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-chlor-<i>N</i>-cyklopropyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIf</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="257"> </p>
    <p num="258">Sloučenina N<i>-butyl-2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5</i>H<i>-pyrrolo[3,2-</i>d<i>]pyrimidin-4-amin</i>
      <b> </b>
      <b>9</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny <i>N</i>-butyl-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>IIIg</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="259"> </p>
    <p num="260">Sloučenina N<i>-cyklobutyl-2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5</i>H<i>-pyrrolo[3,2-</i>d<i>]pyrimidin-4-amin</i>
      <b> </b>
      <b>10</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-chlor-<i>N</i>-cyklobutyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIh</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="261"> </p>
    <p num="262">Sloučenina N<i>-benzyl-2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5</i>H<i>-pyrrolo[3,2-</i>d<i>]pyrimidin-4-amin</i>
      <b> </b>
      <b>11</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny <i>N</i>-benzyl-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>IIIi</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="263"> </p>
    <p num="264">Sloučenina 2-{[2-morfolin-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl]amin}ethan-1-ol<b> </b>
      <b>12</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-[(-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl]-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)ethan-1-ol <b>IIIl</b>
      <b> </b>reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="265"> </p>
    <p num="266">Sloučenina 4‐{2‐(morfolin‐4‐yl)‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐yl}<br/>morfolin<b> </b>
      <b>13</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 4‐{2‐chlor‐5‐[(naftalen‐2‐yl)methyl]‐5<i>H</i>‐pyrrolo[3,2‐<i>d</i>]pyrimidin‐4‐yl}morfolin <b>IIIo</b> reakcí s morfolinem. </p>
    <p num="267"> </p>
    <p num="268">Sloučenina <i>N</i>-butyl-5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>17</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny <i>N</i>-butyl-2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu <b>IIIg</b> reakcí s piperidinem. </p>
    <p num="269"> </p>
    <p num="270">Sloučenina <i>N</i>-butyl-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-2-(piperidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin <b>18</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny <i>N</i>-butyl-2-chlor-5-[(6-fluornaftalen-2-yl)methyl]-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu <b>IIIr</b> reakcí s piperidinem. </p>
    <p num="271"> </p>
    <p num="272">Sloučenina <i>N</i>1,<i>N</i>1-dimethyl-<i>N</i>3-(5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)propane-1,3-diamin<b> </b>
      <b>19</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny <i>N</i>
      <i>1</i>-[2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl]-<i>N</i>3,<i>N</i>3-dimethylpropan-1,3-diamin <b>IIIk</b> reakcí s piperidinem. </p>
    <p num="273"> </p>
    <p num="274">Sloučenina <i>N</i>1,<i>N</i>1-dimethyl-<i>N</i>2-(5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)ethan-1,2-diamin<b> </b>
      <b>20</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny <i>N</i>
      <i>1</i>-(2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)-<i>N</i>2,<i>N</i>2-dimethylethan-1,2-diamin <b>IIIj</b> reakcí s piperidinem. </p>
    <p num="275"> </p>
    <p num="276">Sloučenina 3-{[5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl]amino}propan-1-ol<b> </b>
      <b>21</b> se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 3-{[2-chlor-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5H-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl]amin}propan-1-ol <b>IIIm</b> reakcí s piperidinem. </p>
    <p num="277"> </p>
    <p num="278">Sloučenina <i>N</i>-(2-methoxyethyl)-5-(naftalen-2-ylmethyl)-2-(piperidin-1-yl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-amin<b> </b>
      <b>22</b>
      <b> </b>se připravuje podle schématu 3 ze sloučeniny 2-chlor-<i>N</i>-(2-methoxyethyl)-5-(naftalen-2-ylmethyl)-5<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>d</i>]pyrimidin-4-aminu <b>IIIn</b> reakcí s piperidinem. </p>
    <p num="279"> </p>
    <p num="280">Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny <b>1</b> až <b>3</b>, <b>5</b> až <b>13</b>, <b>17</b> až <b>21</b>) </p>
    <p num="281"> </p>
    <p num="282">
      <img id="i0033" he="542" wi="406" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0033"/>
      <br/>
      <br/>
    </p>
    <p num="283">
      <img id="i0034" he="583" wi="412" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0034"/>
      <br/>
      <br/>
    </p>
    <p num="284">
      <img id="i0035" he="605" wi="413" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0035"/>
      <br/>
      <br/>
    </p>
    <p num="285">
      <img id="i0036" he="109" wi="396" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0036"/>
      <br/>
    </p>
    <p num="286">Tabulka 2. Teploty tání a NMR spektra látek obecného vzorce I (sloučeniny <b>1</b> až <b>22</b>) </p>
    <p num="287"> </p>
    <p num="288">
      <img id="i0037" he="427" wi="412" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0037"/>
      <br/>
      <br/>
    </p>
    <p num="289">
      <img id="i0038" he="626" wi="423" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0038"/>
      <br/>
      <br/>
    </p>
    <p num="290">
      <img id="i0039" he="604" wi="403" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0039"/>
      <br/>
      <br/>
    </p>
    <p num="291">
      <img id="i0040" he="609" wi="406" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0040"/>
      <br/>
      <br/>
    </p>
    <p num="292">
      <img id="i0041" he="440" wi="431" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0041"/>
      <br/>
      <br/>
    </p>
    <p num="293">Tabulka 3. HRMS látek obecného vzorce I (sloučeniny <b>1</b> až <b>22</b>) </p>
    <p num="294"> </p>
    <p num="295">
      <img id="i0042" he="596" wi="394" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0042"/>
      <br/>
      <br/>
    </p>
    <p num="296">
      <img id="i0043" he="65" wi="406" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0043"/>
      <br/>
    </p>
    <p num="297">Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (µmol.l-1) <i>in</i>
      <i> </i>
      <i>vitro</i>
      <i> </i>látek obecného vzorce I – mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro <i>M.</i>
      <i> </i>
      <i>tuberculosis</i> a <i>M.</i>
      <i> </i>
      <i>avium</i> a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro <i>M.</i>
      <i> </i>
      <i>kansasii</i>
      <i>.</i>
    </p>
    <p num="298"> </p>
    <p num="299">
      <tables id="tab0001" num="0001">
        <table>
          <tgroup cols="4">
            <colspec colnum="1" colname="col1" colwidth="639"/>
            <colspec colnum="2" colname="col2" colwidth="1908"/>
            <colspec colnum="3" colname="col3" colwidth="1559"/>
            <colspec colnum="4" colname="col4" colwidth="1985"/>
            <tbody>
              <row>
                <entry/>
                <entry>
                  <b>M.</b>
                  <b> </b>
                  <b>tuberculosis</b>
                </entry>
                <entry>
                  <b>M.</b>
                  <b> </b>
                  <b>avium</b>
                </entry>
                <entry>
                  <b>M.</b>
                  <b> </b>
                  <b>kansasii</b>
                </entry>
              </row>
              <row>
                <entry/>
                <entry>
                  <b>My</b>
                  <b> </b>
                  <b>331/88</b>
                </entry>
                <entry>
                  <b>My</b>
                  <b> </b>
                  <b>330/88</b>
                </entry>
                <entry>
                  <b>My</b>
                  <b> </b>
                  <b>235/80</b>
                </entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>1</b>
                </entry>
                <entry>16 / 32</entry>
                <entry>64 / 64</entry>
                <entry>32 / 32 / 64</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>2</b>
                </entry>
                <entry>8 / 16</entry>
                <entry>32 / 64</entry>
                <entry>16 / 32 / 32</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>3</b>
                </entry>
                <entry>8 / 16</entry>
                <entry>125 / 125</entry>
                <entry>32 / 64 / 64</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>4</b>
                </entry>
                <entry>8 / 16</entry>
                <entry>64 / 125</entry>
                <entry>8 / 16 / 32</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>5</b>
                </entry>
                <entry>64 / 64</entry>
                <entry>125 / 125</entry>
                <entry>32 /64 / 125</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>6</b>
                </entry>
                <entry>16 / 16</entry>
                <entry>32 / 64</entry>
                <entry>16 / 32 / 32</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>7</b>
                </entry>
                <entry>8 / 8</entry>
                <entry>32 / 64</entry>
                <entry>16 / 32 / 32</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>8</b>
                </entry>
                <entry>16 / 16</entry>
                <entry>64 / 64</entry>
                <entry>16 / 32 / 32</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>9</b>
                </entry>
                <entry>1 / 2</entry>
                <entry>8 / 8</entry>
                <entry>2 / 4 / 4</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>10</b>
                </entry>
                <entry>2 / 4</entry>
                <entry>16 / 16</entry>
                <entry>8 / 8 / 8</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>11</b>
                </entry>
                <entry>2 / 4</entry>
                <entry>16 / 16</entry>
                <entry>8 / 8 / 8</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>12</b>
                </entry>
                <entry>16 / 16</entry>
                <entry>250 / 250</entry>
                <entry>32 / 64 / 64</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>13</b>
                </entry>
                <entry>32 / 64</entry>
                <entry>&gt;500 / &gt;500</entry>
                <entry>64 /64 / 125</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>14</b>
                </entry>
                <entry>4 / 8</entry>
                <entry>32 / 64</entry>
                <entry>16 / 16 / 16</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>15</b>
                </entry>
                <entry>2 / 4</entry>
                <entry>16 / 32</entry>
                <entry>4 / 8 / 8</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>16</b>
                </entry>
                <entry>4 / 8</entry>
                <entry>64 / 64</entry>
                <entry>8 / 8 / 16</entry>
              </row>
            </tbody>
          </tgroup>
        </table>
      </tables>
    </p>
    <p num="300">
      <br/>
    </p>
    <p num="301">
      <tables id="tab0002" num="0002">
        <table>
          <tgroup cols="4">
            <colspec colnum="1" colname="col1" colwidth="639"/>
            <colspec colnum="2" colname="col2" colwidth="1908"/>
            <colspec colnum="3" colname="col3" colwidth="1559"/>
            <colspec colnum="4" colname="col4" colwidth="1985"/>
            <tbody>
              <row>
                <entry>
                  <b>17</b>
                </entry>
                <entry>0,06 / 0,06</entry>
                <entry>4 / 4</entry>
                <entry>1 / 1 / 2</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>18</b>
                </entry>
                <entry>0,06 / 0,06</entry>
                <entry>2 / 4</entry>
                <entry>1 / 2 / 2</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>19</b>
                </entry>
                <entry>16 / 16</entry>
                <entry>32 / 32</entry>
                <entry>8 / 8 / 16</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>20</b>
                </entry>
                <entry>8 / 8</entry>
                <entry>32 / 32</entry>
                <entry>4 / 8 / 8</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>21</b>
                </entry>
                <entry>8 / 16</entry>
                <entry>32 / 32</entry>
                <entry>16 / 16 / 16</entry>
              </row>
              <row>
                <entry>
                  <b>22</b>
                </entry>
                <entry>8 / 8</entry>
                <entry>32 / 32</entry>
                <entry>4 / 8 / 8</entry>
              </row>
            </tbody>
          </tgroup>
        </table>
      </tables>
    </p>
    <p num="302"> </p>
    <p num="303">Tabulka 5. Minimální inhibiční koncentrace (µmol.l-1) <i>in</i>
      <i> </i>
      <i>vitro</i>
      <i> </i>běžně používaných antibiotik a antituberkulotik – mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách – pro multirezistentní kmeny <i>M.</i>
      <i> </i>
      <i>tuberculosis</i>. </p>
    <p num="304"> </p>
    <p num="305">
      <img id="i0044" he="227" wi="431" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0044"/>
      <br/>
    </p>
    <p num="306">R – kmen rezistentní k danému antituberkulotiku </p>
    <p num="307">C – kmen citlivý k danému antituberkulotiku </p>
    <p num="308"> </p>
    <p num="309">Tabulka 6. Minimální inhibiční koncentrace (µmol.l-1) <i>in</i>
      <i> </i>
      <i>vitro</i>
      <i> </i>látek obecného vzorce I – mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 dnech inkubace pro multirezistentní kmeny <i>M.</i>
      <i> </i>
      <i>tuberculosis</i>. </p>
    <p num="310"> </p>
    <p num="311">
      <img id="i0045" he="230" wi="406" img-content="drawing" img-format="jpg" orientation="portrait" file="img0045"/>
      <br/>
    </p>
  </description>
  <claims id="claim">
    <claim num="1">
      <claim-text>2,4,5-Trisubstituované 5
   <i>H</i>-pyrrolo[3,2-
   <i>d</i>]pyrimidiny obecného vzorce I
   <img file="2554196qyl3087xnu8lpi8yho4.jpg" img-content="drawing" img-format="jpg" wi="243" he="133"/>
        <br/>(I),kde Y = CH, N;
   <br/>X = CH
   <sub>2</sub>, CHR
   <sup>5</sup>, CR
   <sup>5</sup>R
   <sup>6</sup>, O, S, NR
   <sup>5</sup>;
   <br/>R
   <sup>1 </sup>a R
   <sup>2</sup> jsou nezávisle H, C
   <sub>1-6</sub> alkyl, C
   <sub>1-6</sub> haloalkyl, C
   <sub>2-6</sub> alkenyl, C
   <sub>2-6</sub> alkynyl, C
   <sub>3-6</sub> cykloalkyl, fenyl nebo aryl, přičemž uvedené substituenty mohou být dále nezávisle substituovány skupinami OR
   <sup>7</sup>, NR
   <sup>8</sup>R
   <sup>9</sup>, CN, OH, NO
   <sub>2</sub>, OCN, SCN, SeCN, N
   <sub>3</sub> a C
   <sub>1-3 </sub>alkoxy, nebo jsou R
   <sup>1</sup> a R
   <sup>2</sup> spojeny uhlovodíkovým řetězcem nebo řetězcem -CH
   <sub>2</sub>(CH
   <sub>2</sub>)
   <sub>m</sub>ZCH
   <sub>2</sub>CH
   <sub>2</sub>- a tvoří 5, 6 či 7 členný kruh,
   <br/>přičemž Z je vybráno ze skupiny CHR
   <sup>7</sup>, CR
   <sup>7</sup>R
   <sup>8</sup>, O, S, NR
   <sup>7 </sup>a m = 0, 1, 2;
   <br/>R
   <sup>3 </sup>a R
   <sup>4</sup> jsou nezávisle H, Cl, F, Br, CF
   <sub>3</sub>, C
   <sub>1-6</sub> alkyl, C
   <sub>1-6</sub> alkyloxy nebo C
   <sub>3-6</sub> cykloalkyl;
   <br/>n = 0, 1, 2;
   <br/>a R
   <sup>5</sup>, R
   <sup>6</sup>, R
   <sup>7</sup>, R
   <sup>8</sup>, R
   <sup>9 </sup>jsou nezávisle H, C
   <sub>1-6</sub> alkyl, C
   <sub>1-6</sub> haloalkyl, C
   <sub>2-6</sub> alkenyl, C
   <sub>2-6</sub> alkynyl, C
   <sub>3-6</sub> cykloalkyl, benzyl nebo fenyl.
  </claim-text>
    </claim>
    <claim num="2">
      <claim-text>2,4,5-Trisubstituované 5
   <i>H</i>-pyrrolo[3,2-
   <i>d</i>]pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako antituberkulotikum.
  </claim-text>
    </claim>
    <claim num="3">
      <claim-text>Použití 2,4,5-trisubstituované 5
   <i>H</i>-pyrrolo[3,2-
   <i>d</i>]pyrimidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
  </claim-text>
    </claim>
    <claim num="4">
      <claim-text>Farmaceutický přípravek, 
   <b>vyznačující se tím</b>, že obsahuje účinnou složku 2,4,5-trisubstituovaný 5
   <i>H</i>-pyrrolo[3,2-
   <i>d</i>]pyrimidin obecného vzorce I podle nároku 1.
  </claim-text>
    </claim>
    <claim num="5">
      <claim-text>Farmaceutický přípravek podle nároku 4, 
   <b>vyznačující se tím</b>, že dále obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
  </claim-text>
    </claim>
  </claims>
</ep-patent-document>
