<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<!DOCTYPE ep-patent-document SYSTEM "OpenDataPatent_cz.dtd">
<ep-patent-document lang="en" file="OpendataIPOCZ_PT_DIFF_PV2001-2070.xml" country="CZ" doc-number="301922" kind="B6">
  <bibliographic-data country="CZ">
    <publication-reference>
      <document-id>
        <country>CZ</country>
        <doc-number>301922</doc-number>
        <kind>B6</kind>
        <date>2010-07-28</date>
      </document-id>
    </publication-reference>
    <classifications-ipcr>
      <classification-ipcr sequence="1">
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>C</subclass>
        <main-group>227</main-group>
        <subgroup>04</subgroup>
        <ipc-version-indicator>
          <date>20060101</date>
        </ipc-version-indicator>
        <classification-level>A</classification-level>
        <symbol-position>F</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20100518</date>
        </action-date>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
        <generating-office>
          <country>CZ</country>
        </generating-office>
      </classification-ipcr>
      <classification-ipcr sequence="2">
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>C</subclass>
        <main-group>229</main-group>
        <subgroup>28</subgroup>
        <ipc-version-indicator>
          <date>20060101</date>
        </ipc-version-indicator>
        <classification-level>A</classification-level>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20100518</date>
        </action-date>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
        <generating-office>
          <country>CZ</country>
        </generating-office>
      </classification-ipcr>
      <classification-ipcr sequence="3">
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>C</subclass>
        <main-group>205</main-group>
        <subgroup>51</subgroup>
        <ipc-version-indicator>
          <date>20060101</date>
        </ipc-version-indicator>
        <classification-level>A</classification-level>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20100518</date>
        </action-date>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
        <generating-office>
          <country>CZ</country>
        </generating-office>
      </classification-ipcr>
      <classification-ipcr sequence="4">
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>B</subclass>
        <main-group>61</main-group>
        <subgroup>00</subgroup>
        <ipc-version-indicator>
          <date>20060101</date>
        </ipc-version-indicator>
        <classification-level>A</classification-level>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20051220</date>
        </action-date>
        <classification-status>R</classification-status>
        <classification-data-source>M</classification-data-source>
        <generating-office>
          <country>JP</country>
        </generating-office>
      </classification-ipcr>
    </classifications-ipcr>
    <classifications-cpc>
      <classification-cpc sequence="1">
        <cpc-version-indicator>
          <date>20170501</date>
        </cpc-version-indicator>
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>C</subclass>
        <main-group>2601</main-group>
        <subgroup>14</subgroup>
        <symbol-position>F</symbol-position>
        <classification-value>A</classification-value>
        <action-date>
          <date>20170502</date>
        </action-date>
        <generating-office>
          <country>EP</country>
        </generating-office>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
      </classification-cpc>
      <classification-cpc sequence="2">
        <cpc-version-indicator>
          <date>20130101</date>
        </cpc-version-indicator>
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>C</subclass>
        <main-group>227</main-group>
        <subgroup>04</subgroup>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20130922</date>
        </action-date>
        <generating-office>
          <country>EP</country>
        </generating-office>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
      </classification-cpc>
      <classification-cpc sequence="3">
        <cpc-version-indicator>
          <date>20130101</date>
        </cpc-version-indicator>
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>C</subclass>
        <main-group>201</main-group>
        <subgroup>12</subgroup>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20130902</date>
        </action-date>
        <generating-office>
          <country>EP</country>
        </generating-office>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
      </classification-cpc>
      <classification-cpc sequence="4">
        <cpc-version-indicator>
          <date>20130101</date>
        </cpc-version-indicator>
        <section>C</section>
        <class>07</class>
        <subclass>C</subclass>
        <main-group>205</main-group>
        <subgroup>51</subgroup>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>I</classification-value>
        <action-date>
          <date>20130101</date>
        </action-date>
        <generating-office>
          <country>EP</country>
        </generating-office>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>H</classification-data-source>
      </classification-cpc>
      <classification-cpc sequence="5">
        <cpc-version-indicator>
          <date>20151101</date>
        </cpc-version-indicator>
        <section>Y</section>
        <class>02</class>
        <subclass>P</subclass>
        <main-group>20</main-group>
        <subgroup>55</subgroup>
        <symbol-position>L</symbol-position>
        <classification-value>A</classification-value>
        <action-date>
          <date>20240304</date>
        </action-date>
        <generating-office>
          <country>EP</country>
        </generating-office>
        <classification-status>B</classification-status>
        <classification-data-source>G</classification-data-source>
      </classification-cpc>
    </classifications-cpc>
    <application-reference>
      <document-id>
        <country>CZ</country>
        <doc-number>2001-2070</doc-number>
        <date>1999-12-23</date>
      </document-id>
    </application-reference>
    <language-of-filing>cs</language-of-filing>
    <language-of-publication>cs</language-of-publication>
    <priority-claims>
      <priority-claim sequence="1" kind="international">
        <country>HU</country>
        <doc-number>9803034</doc-number>
        <date>1998-12-29</date>
      </priority-claim>
    </priority-claims>
    <invention-title lang="CS">Způsob přípravy kyseliny 1-(aminomethyl)cyklohexyloctové a meziprodukt při její přípravě</invention-title>
    <invention-title lang="EN">Process for preparing 1-(aminomethyl)cyclohexyl acetic acid and intermediate in the preparation thereof </invention-title>
    <references-cited>
      <citation>
        <patcit id="pcit0001" dnum="EP414 274A" dnum-type="publication number">
          <document-id>
            <country>EP</country>
            <doc-number>414 274</doc-number>
            <kind>A</kind>
            <name>(GÖDECKE AKTIENGESELLSCHAFT), 1991-02-27</name>
          </document-id>
        </patcit>
        <category>D; A</category>
        <rel-claims>všechny</rel-claims>
      </citation>
      <citation>
        <nplcit id="ncit0002" num="0002">
          <text>Justin S. Bryans a kol.: Investigation into the preferred conformation of gabapentin ..., Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters, Volume 7, Issue 19, 7 October 1997, Pages 2481-2484</text>
        </nplcit>
        <category>A</category>
        <rel-claims>všechny</rel-claims>
      </citation>
      <citation>
        <patcit id="pcit0003" dnum="DE2 460 891A" dnum-type="publication number">
          <document-id>
            <country>DE</country>
            <doc-number>2 460 891</doc-number>
            <kind>A</kind>
            <name>(GÖDECKE AKTIENGESELLSCHAFT), 1976-07-01</name>
          </document-id>
        </patcit>
        <category>D; A</category>
        <rel-claims>všechny</rel-claims>
      </citation>
    </references-cited>
    <pct-or-regional-filing-data>
      <document-id>
        <country>WO</country>
        <doc-number>PCTHU1999000102</doc-number>
        <date>1999-12-23</date>
      </document-id>
    </pct-or-regional-filing-data>
  </bibliographic-data>
  <abstract lang="CS">
    <p num="1">Je popsán nový způsob přípravy kyseliny 1-(aminomethyl)cyklohexyloctové vzorce I, tj. gabapentinu přes nový meziprodukt, kterým je derivát kyseliny 1-(nitromethyl)cyklohexyloctové obecného vzorce II, kde R znamená vodík, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo jejich deriváty substituované na aromatickém kruhu C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>alkylovou nebo C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>alkoxyskupinou.</p>
  </abstract>
  <abstract lang="EN">
    <p num="1">In the present invention, there is described a novel process for preparing 1-(aminomethyl)cyclohexyl acetic acid of the general formula I, i.e.  gabapentin through the mediation of a novel intermediate being represented by 1-(nitromethyl)cyclohexyl acetic acid derivative of the general formula II, in which R represents a hydrogen atom, a benzyl group, a diphenylmethyl group or derivatives thereof substituted on an aromatic ring with an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. </p>
  </abstract>
  <abstract lang="CS">
    <p num="1">Je popsán nový způsob přípravy kyseliny 1-(aminomethyl)cyklohexyloctové vzorce (I) přes nový meziprodukt, derivát kyseliny 1-(nitromethyl)cyklohexyloctové obecného vzorce (II), kde R znamená vodík, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu jako substituent na aromatickém kruhu.</p>
  </abstract>
  <description>
    <p id="p0001" num="0001">Způsob přípravy kyseliny l-(aminomethyl)cyklohexyloctové a meziprodukt při její přípra-vě</p>
    <heading>

Oblast techniky</heading>
    <p id="p0002" num="0002">Vynález zahrnuje nový způsob přípravy kyseliny l-(aminomethyl)cyklohexyloctové vzorce I</p>
    <p id="p0003" num="0003">
      <chemistry num="">
        <img he="24" wi="69" file="0001.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
      </chemistry>

přes nový meziprodukt, derivát kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyloctové obecného vzorce II<chemistry num="">
        <img he="23" wi="69" file="0002.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
      </chemistry>
    </p>
    <p id="p0004" num="0004">kde R znamená vodík, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo jejich deriváty sub-stituované na aromatickém kruhu Ci-C<sub>4</sub>alkylovou nebo Ci-C<sub>4</sub>alkoxy skupinou.</p>
    <heading>

Dosavadní stav techniky</heading>
    <p id="p0005" num="0005">Kyselina l-(aminomethyl)cyklohexyloctová vzorce I má synonymum gebapentin a používá se jako účinná složka léčiv majících antagonistické účinky vůči GABA. V literatuře je popsáno několik způsobů syntézy výše uvedené sloučeniny.</p>
    <p id="p0006" num="0006">V nej obvyklejších provedeních se meziprodukt hydro lyžuje kyselinou a vzniklá hydrochloridová sůl gabapentinu se převede pomocí iontoměniče na gabapentin. Tento způsob je popsaný v německém patentu DE 2 460 891, kde podle uvedeného způsobu se anhydrid kyseliny 1,1-cyklohexyldioctové převede na hydroxamovou kyselinu a ta se transformuje Lossenovou degra-dací na hydrochloridovou sůl produktu. V patentu US 4 024 175 je popsaný způsob s použitím stejné výchozí složky, tj. anhydridu kyseliny 1,1-cyklohexyldioctové. Uvedený anhydrid se nejprve převede na monomethylester, který se dále zpracuje na azid monokyseliny. Hydrochlorid gabapentinu se připraví Curtiovým odbouráním.</p>
    <p id="p0007" num="0007">Podobně se připraví hydrochlorid gabapentinu způsobem popsaným v evropském patentu EP 414 274. Způsobem podle uvedeného vynálezu se alkylester kyseliny l-(nitromethyl)octové převede katalytickou hydrogenací na derivát 2-aza-spiro[4,5]dekan-3-onu. Z tohoto laktamové-ho derivátu se získá hydrochlorid gabapentinu jeho zahříváním při teplotě zpětného toku s kyselinou chlorovodíkovou a gabapentin se pak separuje použitím iontoměničové pryskyřice.</p>
    <p id="p0008" num="0008">Výše uvedené způsoby mají následující nevýhody. Gabapentin se připraví ve formě hydrochlori-dové soli a volný gabapentin lze izolovat pouze pracným a drahým způsobem s použitím výměny iontů. Také zabránění nežádoucí tvorby laktamu vedlejší reakcí vyžaduje pracné a nákladné způsoby. Další nevýhody výše uvedených způsobů spočívají v použití nebezpečných chemických prostředků, například kyanidu draselného, azidu sodného a nákladného tlakového zařízení.</p>
    <p id="p0009" num="0009">Způsob popsaný v evropském patentu EP 414 275 se vyhýbá tvorbě laktamu a přípravě hydro-chloridu gabapentinu, a tím rovněž použití nákladného způsobu s výměnou iontů. Podle uvedeného způsobu se deriváty kyan-cyklohexan-maleinové kyseliny hydro lyžují pomocí báze, pak se <!-- EPO <DP n="2"> -->
provede dekarboxylace a nakonec se ni trii katalyticky hydrogenuje. Na druhé straně v uvedeném patentovém spise není popsaná syntéza derivátů kyan-cyklohexan-maleinové kyseliny, což je vícestupňový, zdlouhavý proces. Důležité je uvést, že syntéza esteru kyseliny maleinové je při použití cyklohexanonu jako výchozí složky čtyřstupňový způsob, takže syntéza gabapentinu tak zahrnuje celkem sedm stupňů. V uvedeném spise také není, na rozdíl od ostatních patentových spisů týkajících se syntézy gabapentinu, například EP 414 274, popsaná čistota získaného gabapentinu.</p>
    <p id="p0010" num="0010">Cílem vynálezu je vypracovat ekonomický, průmyslově využitelný způsob syntézy gabapentinu, který by eliminoval nevýhody výše uvedených způsobů a umožňoval jednoduchou přípravu velmi čistého konečného produktu vzorce I zahrnující menší počet stupňů a vysoký výtěžek.</p>
    <heading>

Podstata vynálezu</heading>
    <p id="p0011" num="0011">Příprava gabapentinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí způsobem podle vynálezu se provede následujícím způsobem:</p>
    <heading>

a) transformací alkylesteru cyklohexylidenoctové kyseliny obecného vzorce VI</heading>
    <p id="p0012" num="0012">
      <chemistry num="">
        <img he="24" wi="64" file="0003.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
      </chemistry>
    </p>
    <heading>

kde R<sub>2</sub> znamená Ci-C<sub>4</sub>alkylovou skupinu,</heading>
    <p id="p0013" num="0013">na alkylester kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyl-octové obecného vzorce V</p>
    <p id="p0014" num="0014">
      <chemistry num="">
        <img he="24" wi="66" file="0004.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
      </chemistry>
    </p>
    <heading>

kde R<sub>2</sub> má výše uvedený význam,</heading>
    <p id="p0015" num="0015">nitromethanem v přítomnosti báze, dále hydrolýzou vodným methanolickým roztokem hydroxidu draselného, hydrogenací získané l-(nitromethyl)cyklohexyloctové kyseliny vzorce Ha</p>
    <p id="p0016" num="0016">
      <chemistry num="">
        <img he="23" wi="68" file="0005.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
      </chemistry>
    </p>
    <p id="p0017" num="0017">v přítomnosti katalyzátoru a případně transformací připravené sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo</p>
    <heading>

b) hydrolýzou alkylesteru cyklohexylidenoctové kyseliny obecného vzorce VI</heading>
    <p id="p0018" num="0018">
      <chemistry num="">
        <img he="23" wi="64" file="0006.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
      </chemistry>
    </p>
    <!-- EPO <DP n="3"> -->
    <heading>

kde R<sub>2</sub> znamená Ci-C<sub>4</sub>alkylovou skupinu,</heading>
    <p id="p0019" num="0019">vodným methanolickým roztokem hydroxidu draselného, kterou se získá kyselina cyklohexyli-denoctová vzorce IV</p>
    <p id="p0020" num="0020">
      <chemistry num="">
        <img he="22" wi="72" file="0007.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
      </chemistry>
    </p>
    <heading>

reakci kyseliny vzorce IV s reakčním činidlem obecného vzorce Ri-X,</heading>
    <p id="p0021" num="0021">kde R<sub>i</sub> znamená benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo jejich deriváty substituo-vané na aromatickém kruhu Ci-C<sub>4</sub>alkylovou nebo Ci-C<sub>4</sub>alkoxyskupinou a X znamená atom halogenu,</p>
    <p id="p0022" num="0022">kterou se získá jako meziprodukt derivát kyseliny cyklohexylidenoctové obecného vzorce III</p>
    <p id="p0023" num="0023">
      <chemistry num="">
        <img he="28" wi="69" file="0008.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
      </chemistry>
    </p>
    <heading>

kde Ri má výše uvedený význam,</heading>
    <p id="p0024" num="0024">transformací tohoto meziproduktu na derivát kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyloctové obecného vzorce lib</p>
    <p id="p0025" num="0025">
      <chemistry num="">
        <img he="20" wi="63" file="0009.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
      </chemistry>
    </p>
    <heading>

kde Ri má výše uvedený význam,</heading>
    <p id="p0026" num="0026">a hydrogenací získaného produktu v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a případně transformací získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou sůl.</p>
    <p id="p0027" num="0027">Vynález je založený na zjištění, že redukcí nových sloučenin obecného vzorce II při atmosférickém tlaku se přímo připraví čistý požadovaný konečný produkt.</p>
    <p id="p0028" num="0028">Překvapivě bylo zjištěno, že při použití sloučenin obecného vzorce II jako výchozích složek v redukčním stupni nevzniká laktamová sloučenina, ale přímo se získá velmi čistý gabapentin. Podle zkušeností z dosavadních postupů se tento proces nedal předvídat, protože z literatury je u tohoto typu sloučenin známá možnost tvorby laktamu (například EP 414 274).</p>
    <p id="p0029" num="0029">Uvedený alkylester kyseliny cyklohexylidenoctové obecného vzorce VI, použitý jako výchozí složka, se připraví známým způsobem, popsaným v literatuře, reakcí cyklohexanonu a příslušné-ho esteru kyseliny diethylfosfonooctové.</p>
    <p id="p0030" num="0030">V konečném hydrogenačním stupni je možné použít všechny katalyzátory obecně používané v hydrogenačních reakcích, jako katalyzátory na bázi vzácných kovů, například rhodia nebo <!-- EPO <DP n="4"> -->
palladia, Raney-niklu nebo kobaltových katalyzátorů, v daném případě na nosiči, například na uhlíku, výhodně palladia na aktivním uhlí, a ještě výhodněji v množství 10 % sloučeniny určené k redukci.</p>
    <p id="p0031" num="0031">Hydrogenace se provede v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v Ci-C<sub>4</sub>alkoholu, ještě výhodněji vmethanolu, při teplotě 10 až 50 °C, při tlaku 1 až 20 kPa, výhodně při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku.</p>
    <p id="p0032" num="0032">Michaelova adiční reakce esteru kyseliny cyklohexylidenoctové s nitromethanem se provede v přítomnosti báze, výhodně v přítomnosti hydroxidu draselného.</p>
    <p id="p0033" num="0033">Hydrolýza alkylesterové skupiny se provede pomocí báze, výhodně hydroxidem draselným ve vodném methanolickém roztoku při teplotě místnosti, a potom se kyselina uvolní 10% roztokem dihydrogenfosforečnanu.</p>
    <p id="p0034" num="0034">Produkt se izoluje odfiltrováním katalyzátoru a zahuštěním filtrátu. Produkt získaný zahuštěním má čistotu 98 až 99 % a výtěžek je 50 až 70 %.</p>
    <heading>

Způsob podle vynálezu má následující výhody:</heading>
    <heading>

- připravený produkt má vysokou čistotu,</heading>
    <heading>

- počet reakčních stupňů je menší než u známých způsobů,</heading>
    <heading>

- nevzniká laktamová sloučenina, která se obtížně odstraňuje,</heading>
    <heading>

- není zapotřebí ani speciální tlakové zařízení, ani drahé katalyzátory,</heading>
    <p id="p0035" num="0035">- konečný produkt se připraví bez použití obtížného a složitého způsobu s použitím iontoměničů,</p>
    <heading>

- použití jedovatých nebo nebezpečných činidel není nutné.</heading>
    <heading>

Příklady provedení vynálezu</heading>
    <heading>

Příklad 1</heading>
    <heading>

a) Příprava kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyloctové</heading>
    <p id="p0036" num="0036">Roztok 4,3 g (0,02 mol) methyl-l-(nitromethyl)cyklohexyl-acetátu ve směsi 50 ml methanolu</p>
    <p id="p0037" num="0037">a 20 ml 10% vodného hydroxidu draselného se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se methanol oddestiluje ve vakuu. Hodnota pH získaného vodného roztoku se upraví na 7 pomocí 10% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Tento roztok se pak třikrát extrahuje 30 ml ethylacetátu, spojené organické podíly se vysuší síranem sodným a zahuštěním se získá 3,2 g (80 %) titulní sloučeniny ve formě oleje.</p>
    <heading>

b) Příprava kyseliny l-(aminomethyl)cyklohexyloctové</heading>
    <p id="p0038" num="0038">Roztok 2,01 g (0,01 mol) kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyloctové v 50 ml methanolu se</p>
    <p id="p0039" num="0039">hydrogenuje v přítomnosti 0,2 g palladia na aktivním uhlí. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí na 10 ml. Přidá se 20 ml tetrahydrofuranu, vysrážené krystaly se odfiltrují a vysušením se získá 1,3 g (80 %) titulní sloučeniny, T.t. 164 až 169 °C.</p>
    <!-- EPO <DP n="5"> -->
    <heading>

Příklad 2</heading>
    <heading>

Příprava kyseliny l-(aminomethyl)cyklohexyloctové</heading>
    <p id="p0040" num="0040">Roztok 5 g (0,017 mol) benzyl-l-(nitromethyl)cyklohexyl-acetátu v 50 ml methanolu se přidá ke směsi 0,5 g prehydrogenovaného palladia, 10% na aktivním uhlí, v 50 ml methanolu. Tato směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku až do odpovídající spotřeby vodíku a pak se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahustí na asi 15 ml a k vysrážení titulní sloučeni-ny se přidá 30 ml tetrahydrofuranu. Výtěžek: 1,5 g (51 %). T.t. 168 °C.</p>
  </description>
  <claims>
    <claim id="c-cs-0001" num="0001">
      <claim-text>

1. Způsob přípravy kyseliny l-(aminomethyl)cyklohexyloctové vzorce I</claim-text>
    </claim>
    <claim id="c-cs-0002" num="0002">
      <claim-text>
        <chemistry num="">
          <img he="19" wi="63" file="0010.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
        </chemistry>
      </claim-text>
    </claim>
    <claim id="c-cs-0003" num="0003">
      <claim-text>
        <claim-text>

a jejích farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje<claim-text>

a) transformaci alkylesteru cyklohexylidenoctové kyseliny obecného vzorce VI<chemistry num="">
              <img he="22" wi="67" file="0011.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
            </chemistry>
          </claim-text>
        </claim-text>
        <claim-text>

kde R<sub>2</sub> znamená Ci-C<sub>4</sub>alkylovou skupinu,</claim-text>
        <claim-text>

na alkylester kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyl-octové obecného vzorce V<chemistry num="">
            <img he="24" wi="70" file="0012.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
          </chemistry>
        </claim-text>
        <claim-text>

kde R<sub>2</sub> má výše uvedený význam,</claim-text>
        <claim-text>

nitromethanem v přítomnosti báze, dále hydrolýzu vodným methanolickým roztokem hydroxidu draselného, hydrogenaci získané l-(nitromethyl)cyklohexyloctové kyseliny vzorce Ha<chemistry num="">
            <img he="23" wi="61" file="0013.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
          </chemistry>
          <!-- EPO <DP n="6"> -->
v přítomnosti katalyzátoru a případně transformaci připravené sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo<claim-text>

b) hydrolýzu alkylesteru cyklohexylidenoctové kyseliny obecného vzorce VI<chemistry num="">
              <img he="22" wi="63" file="0014.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
            </chemistry>
          </claim-text>
        </claim-text>
        <claim-text>

kde R<sub>2</sub> znamená Ci-C<sub>4</sub>alkylovou skupinu,</claim-text>
        <claim-text>

vodným methanolickým roztokem hydroxidu draselného, kterou se získá kyselina cyklo-</claim-text>
        <claim-text>

hexylidenoctová vzorce IV<chemistry num="">
            <img he="20" wi="72" file="0015.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
          </chemistry>
        </claim-text>
        <claim-text>

reakci kyseliny vzorce IV s reakčním činidlem obecného vzorce Ri-X,</claim-text>
        <claim-text>

kde R<sub>i</sub> znamená benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo jejich deriváty substituo-vané na aromatickém kruhu Ci-C<sub>4</sub>alkylovou nebo Ci-C<sub>4</sub>alkoxyskupinou a X znamená atom halogenu,</claim-text>
        <claim-text>

kterou se získá jako meziprodukt derivát kyseliny cyklohexylidenoctové obecného vzorce III<chemistry num="">
            <img he="28" wi="78" file="0016.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
          </chemistry>
        </claim-text>
        <claim-text>

kde Ri má výše uvedený význam,</claim-text>
        <claim-text>

transformaci tohoto meziproduktu na derivát kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyloctové obecného vzorce lib<chemistry num="">
            <img he="19" wi="70" file="0017.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
          </chemistry>
        </claim-text>
        <claim-text>

kde Ri má výše uvedený význam,</claim-text>
        <claim-text>

a hydrogenaci získaného produktu v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a případně transformaci získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou sůl.<claim-text>

2. Způsob (b) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako činidlo obecného vzorce Ri-X, se použije benzylhalogenid.</claim-text>
          <!-- EPO <DP n="7"> -->
          <claim-text>

3. Způsob (b) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako činidlo obecného vzorce Ri-X, se použije difenylmethylhalogenid.</claim-text>
          <claim-text>

4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že hydrogenace se provede v inertním organickém rozpouštědle.</claim-text>
          <claim-text>

5. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako katalyzátor se použije palladium na aktivním uhlí.</claim-text>
          <claim-text>

6. Sloučenina obecného vzorce II<chemistry num="">
              <img he="26" wi="69" file="0018.jpg" img-format="jpg" img-content="chem" inline="no"/>
            </chemistry>
          </claim-text>
        </claim-text>
        <claim-text>

kde R znamená vodík, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo jejich deriváty sub-stituované na aromatickém kruhu Ci-C<sub>4</sub>alkylovou nebo Ci-C<sub>4</sub>alkoxy skupinou.<claim-text>

7. Kyselina l-(nitromethyl)cyklohexyloctová.</claim-text>
          <claim-text>

8. Benzyl l-(nitromethyl)cyklohexyl-acetát.</claim-text>
          <claim-text>

9. Difenylmethyl-1 -(nitromethyl)-cyklohexyl-acetát.</claim-text>
        </claim-text>
      </claim-text>
    </claim>
  </claims>
</ep-patent-document>
